糖皮質(zhì)激素預(yù)處理顯著提高LNP-mRNA介導(dǎo)的蛋白表達(dá)和基因編輯效率

來(lái)源：邁安納（上海）儀器科技有限公司 2025年02月27日 16:48

“脂質(zhì)納米顆粒（LNPs）作為非病毒型mRNA遞送系統(tǒng)中最有前景的方法之一，在臨床應(yīng)用中展示了巨大潛力。然而，體內(nèi)遞送LNP-mRNA仍面臨諸多挑戰(zhàn)，這阻礙了LNP到達(dá)其靶細(xì)胞。本研究致力于通過(guò)調(diào)控參與LNP代謝的內(nèi)在調(diào)節(jié)機(jī)制來(lái)增強(qiáng)LNP遞送。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，激活糖皮質(zhì)激素（GC）通路顯著提高了LNP-mRNA在小鼠和猴子中的全身遞送效率，提升幅度高達(dá)4倍。這種增強(qiáng)作用主要?dú)w因于GC介導(dǎo)的循環(huán)和肝臟中巨噬細(xì)胞吞噬作用的抑制，從而增加了肝細(xì)胞中LNP的積累。本文闡明了GC預(yù)處理能夠改善LNP介導(dǎo)的蛋白替代治療和CRISPR/Cas9基因編輯治療的療效，這為提升RNA基蛋白替代和基因編輯治療的全身遞送效率提供了一種實(shí)用策略，同時(shí)也凸顯了通過(guò)操控內(nèi)源性機(jī)制來(lái)優(yōu)化外源性基因遞送的潛力。”

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研究結(jié)果

1.1 糖皮質(zhì)激素預(yù)處理增強(qiáng)LNP-mRNA在動(dòng)物模型中的表達(dá)：

我們選用長(zhǎng)效糖皮質(zhì)激素地塞米松（DEX）作為預(yù)處理藥物，分別在小鼠和猴子中進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)。通過(guò)尾靜脈注射給予DEX預(yù)處理后，再注射包裹有治療性mRNA的LNPs。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，DEX預(yù)處理顯著提高了系統(tǒng)遞送的mRNA在兩種動(dòng)物模型中的表達(dá)水平，優(yōu)化后的改善效果高達(dá)四倍。這一結(jié)果表明，DEX預(yù)處理能夠增強(qiáng)LNP-mRNA在體內(nèi)的穩(wěn)定性和遞送效率。

圖一、地塞米松提高ALC-0315 LNP的小鼠表達(dá)

圖二、不同地塞米松給藥劑量和給藥時(shí)間點(diǎn)的研究

1.2 DEX預(yù)處理改善LNP的藥代動(dòng)力學(xué)特性：

為深入探究DEX預(yù)處理改善LNP-mRNA遞送的機(jī)制，我們進(jìn)行了藥代動(dòng)力學(xué)研究。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，DEX預(yù)處理能夠顯著抑制循環(huán)和肝臟中巨噬細(xì)胞對(duì)LNPs的吞噬作用，從而提高LNPs在肝臟中的積累。此外，體外研究還表明，DEX能夠適度增強(qiáng)肝細(xì)胞對(duì)LNPs的細(xì)胞內(nèi)攝取。這些結(jié)果表明，DEX預(yù)處理通過(guò)改善LNPs的藥代動(dòng)力學(xué)特性，提高了其在體內(nèi)的遞送效率和治療效果。

圖三、地塞米松對(duì)LNP的小鼠體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)的影響

1.3 DEX預(yù)處理對(duì)不同細(xì)胞類(lèi)型LNP攝取行為的影響：

我們還觀(guān)察了DEX預(yù)處理對(duì)不同細(xì)胞類(lèi)型LNP攝取行為的影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，DEX預(yù)處理對(duì)肝細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的LNP攝取行為具有顯著影響。具體而言，DEX預(yù)處理能夠顯著提高肝細(xì)胞對(duì)LNPs的攝取效率，同時(shí)降低巨噬細(xì)胞對(duì)LNPs的攝取效率。這一結(jié)果表明，DEX預(yù)處理通過(guò)調(diào)節(jié)不同細(xì)胞類(lèi)型對(duì)LNPs的攝取行為，優(yōu)化了LNP在體內(nèi)的分布和遞送效率。

圖四、地塞米松對(duì)LNP的小鼠肝臟細(xì)胞攝取和表達(dá)的影響

1.4 DEX預(yù)處理提高LNP介導(dǎo)的基因替代和CRISPR/Cas9基因編輯治療的療效：

為驗(yàn)證DEX預(yù)處理對(duì)LNP介導(dǎo)的基因治療的具體療效，我們選擇了不同的治療模型進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。在基因替代治療中，我們觀(guān)察到DEX預(yù)處理組小鼠的血清人促紅細(xì)胞生成素（hEPO）水平顯著高于未預(yù)處理組，表明DEX預(yù)處理能夠顯著提高LNP-hEPO mRNA在體內(nèi)的表達(dá)效率和治療效果。在CRISPR/Cas9基因編輯治療中，我們選擇了PCSK9基因作為靶點(diǎn)，通過(guò)尾靜脈注射給予LNP包裹的Cas9 mRNA和sgRNA。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，DEX預(yù)處理組小鼠的肝臟PCSK9基因編輯效率顯著高于未預(yù)處理組，同時(shí)血清PCSK9和總膽固醇水平也顯著降低。這一結(jié)果表明，DEX預(yù)處理能夠顯著提高LNP-CRISPR/Cas9基因編輯治療的療效。

圖五、地塞米松提高LNP的小鼠體內(nèi)基因編輯效率

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結(jié)論

綜上所述，本研究建立了一種通過(guò)激活糖皮質(zhì)激素來(lái)增強(qiáng)系統(tǒng)遞送的LNP-mRNA療效的實(shí)用策略，證明了其在RNA基蛋白替代和基因編輯治療中的潛力。這種改善主要?dú)w因于抑制了位于循環(huán)和肝臟中的巨噬細(xì)胞對(duì)LNP的吞噬作用，從而提高了肝細(xì)胞中LNP的積累。這一發(fā)現(xiàn)為優(yōu)化LNP-mRNA遞送和拓寬其在基因治療中的應(yīng)用提供了重要依據(jù)。未來(lái)，將進(jìn)一步研究DEX預(yù)處理對(duì)其他類(lèi)型細(xì)胞和組織的LNP遞送效率的影響，并探索其機(jī)制，以期為更多疾病的治療提供新的策略。

參考文獻(xiàn)：Li, Li, et al. "Glucocorticoid pre-administration improves LNP-mRNA mediated protein replacement and genome editing therapies." International Journal of Pharmaceutics (2025): 125282.

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