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膽固醇對LNP納米顆粒結(jié)構(gòu)和細胞轉(zhuǎn)染效率的影響

來源：邁安納（上海）儀器科技有限公司   2025年03月11日 14:25  

“本文研究了溶致液晶相納米結(jié)構(gòu)和膽固醇在增強脂質(zhì)納米粒（LNPs）介導(dǎo)的巨噬細胞mRNA轉(zhuǎn)染中的作用。通過開發(fā)包含可離子化脂質(zhì)SM-102、輔助脂質(zhì)單油酸甘油酯（MO）和膽固醇的LNPs，實現(xiàn)了對肺泡巨噬細胞系（MH-S細胞）的mRNA有效遞送。研究利用同步加速器小角X射線散射（SAXS）技術(shù)觀察到，在pH值從7降低到4的過程中，LNPs的內(nèi)部納米結(jié)構(gòu)發(fā)生了從反膠束到六邊形再到立方液晶相的有序轉(zhuǎn)變。膽固醇被確定為提高巨噬細胞mRNA轉(zhuǎn)染效率的關(guān)鍵組分，其有助于納米結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變和蛋白冠變化。本文的研究結(jié)果突出了脂質(zhì)納米結(jié)構(gòu)自組裝以及膽固醇在成功實現(xiàn)mRNA向肺巨噬細胞細胞內(nèi)遞送和轉(zhuǎn)染中的關(guān)鍵作用，為基于細胞的肺病療法中的RNA技術(shù)提供了進展。”




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圖一、結(jié)構(gòu)示意圖



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研究結(jié)果


1.1 LNP納米結(jié)構(gòu)的表征：


本研究通過改變膽固醇的含量，固定其余組分的方式制備LNP，并利用同步加速器小角X射線散射（SAXS）分析，精確地觀察到了LNP納米結(jié)構(gòu)在不同pH條件下的轉(zhuǎn)變過程。具體而言，在pH值從7降至4的過程中，LNP經(jīng)歷了從逆微胞相到六方相，再到立方相的轉(zhuǎn)變。這種轉(zhuǎn)變揭示了LNP在模擬細胞內(nèi)酸性環(huán)境時的結(jié)構(gòu)適應(yīng)性，為理解LNP在細胞內(nèi)的行為提供了關(guān)鍵信息。


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圖二、不同膽固醇含量LNP的表征


1.2 膽固醇對LNP納米結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變的促進作用：


在較低pH環(huán)境下（如模擬成熟內(nèi)涵體的pH4條件），不含膽固醇的LNP主要呈現(xiàn)二維有序的H2納米結(jié)構(gòu)相。然而，當LNP中含有膽固醇時，能夠觀察到更復(fù)雜的納米結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變。這種轉(zhuǎn)變可能與膽固醇在調(diào)節(jié)LNP穩(wěn)定性、促進mRNA從LNP中釋放以及增強LNP與細胞膜融合能力方面的作用有關(guān)。這一發(fā)現(xiàn)為理解膽固醇如何影響LNP介導(dǎo)的mRNA遞送過程提供了新的見解。同時，也強調(diào)了在設(shè)計高效LNP制劑時考慮膽固醇含量的重要性。


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圖三、不同pH、不同膽固醇、不同N/P比例條件下LNP的結(jié)構(gòu)變化


1.3 膽固醇對mRNA轉(zhuǎn)染效率的影響：


實驗結(jié)果顯示，膽固醇的存在對于實現(xiàn)高效的mRNA遞送至關(guān)重要。在LNP制劑中加入20mol%的膽固醇，可以顯著提升mRNA的轉(zhuǎn)染效率，提高幅度達到50%。這一發(fā)現(xiàn)強調(diào)了膽固醇在優(yōu)化LNP性能、增強mRNA遞送能力方面的重要作用。為了驗證LNPs在原代巨噬細胞中的轉(zhuǎn)染效率，實驗采用了從小鼠肺泡灌洗液中分離得到的原代肺泡巨噬細胞以及從人外周血單核細胞分化而來的單核細胞衍生巨噬細胞（MDMs）。通過熒光素酶mRNA作為模型mRNA進行轉(zhuǎn)染實驗，發(fā)現(xiàn)含有20mol%膽固醇的LNPs在原代肺泡巨噬細胞和MDMs中均表現(xiàn)出較高的轉(zhuǎn)染效率。這一結(jié)果進一步證實了膽固醇在增強LNPs介導(dǎo)的巨噬細胞mRNA轉(zhuǎn)染中的關(guān)鍵作用。通過流式細胞術(shù)和共聚焦顯微鏡成像技術(shù)，觀察了LNPs與MH-S細胞和原代肺泡巨噬細胞的結(jié)合與內(nèi)化過程。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，所有LNPs均與細胞緊密結(jié)合，并有效地被細胞內(nèi)化。特別是在含有20mol%膽固醇的LNPs處理的細胞中，觀察到了更多的LNPs被內(nèi)化并定位于細胞內(nèi)。這一結(jié)果表明，膽固醇的加入不僅提高了LNPs的轉(zhuǎn)染效率，還促進了LNPs與細胞的結(jié)合與內(nèi)化過程。


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圖四、不同膽固醇含量、不同N/P比對LNP在巨噬細胞中的轉(zhuǎn)染效率比較


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圖五、不同膽固醇含量對LNP在原代巨噬細胞中的轉(zhuǎn)染效率比較


1.4 膽固醇對LNP表面吸附蛋白的影響：


LNPs在注入體內(nèi)后，會與生物流體中自然存在的生物分子（如蛋白質(zhì)）發(fā)生強烈的相互作用，形成蛋白質(zhì)冠。這種蛋白質(zhì)冠可以顯著改變LNPs的生物響應(yīng)。膽固醇的存在影響了LNP表面蛋白質(zhì)冠的組成。具體而言，含有膽固醇的LNPs（如CHL20和CHL40）與不含膽固醇的LNP（CHL0）相比，在蛋白質(zhì)冠的組成上存在顯著差異。含有膽固醇的LNPs選擇性吸附了某些特定蛋白質(zhì)，如補體因子H（CFH）和免疫球蛋白G3（IgG3）。補體因子H（CFH）在免疫調(diào)節(jié)中起著重要作用，能夠抑制補體激活，從而可能減少LNP的免疫原性。免疫球蛋白G3（IgG3）則與Fc受體（FcγRs）相互作用，參與吞噬作用和細胞因子調(diào)節(jié)，這可能有助于增強LNPs被巨噬細胞的攝取和內(nèi)化。這些蛋白質(zhì)在CHL20和CHL40的蛋白質(zhì)冠中顯著富集，但在CHL0中則相對缺乏。這些差異表明，膽固醇不僅影響LNP表面吸附蛋白質(zhì)的數(shù)量，還影響其種類和功能，從而可能對LNPs的體內(nèi)行為和遞送效率產(chǎn)生深遠影響。


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圖六、不同膽固醇含量對LNP表面蛋白組學(xué)

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結(jié)論



本研究開發(fā)了一種包含可離子化脂質(zhì)SM-102、輔助脂質(zhì)MO和膽固醇的LNPs，用于實現(xiàn)mRNA向巨噬細胞的高效遞送。研究結(jié)果顯示，LNPs具有pH敏感的溶致液晶相納米結(jié)構(gòu)，膽固醇在提高mRNA轉(zhuǎn)染效率中起關(guān)鍵作用。本研究為基于細胞的肺病療法提供了有前景的RNA技術(shù)進展，強調(diào)了脂質(zhì)納米結(jié)構(gòu)自組裝和膽固醇在成功實現(xiàn)mRNA細胞內(nèi)遞送和轉(zhuǎn)染中的重要性。未來的研究將進一步探索LNPs在肺病治療中的潛在應(yīng)用，并優(yōu)化其組分和結(jié)構(gòu)以提高轉(zhuǎn)染效率。



參考文獻：Iscaro, Joshua, et al. "Lyotropic liquid crystalline phase nanostructure and cholesterol enhance lipid nanoparticle mediated mRNA transfection in macrophages." Advanced Functional Materials 34.46 (2024): 2405286.


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