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【Biorbyt 科研專題】體重管理年，你必須要了解的“線粒體”專題來了~
3月9日，“十四屆*國*大三次會議”舉行記者會，*家衛(wèi)*健康*員會主任“雷海潮”表示，將持續(xù)推進“體重管理年”行動，普及健康生活方式。國家衛(wèi)生健康委面向公眾發(fā)布了《體重管理指導(dǎo)原則（2024年版）》。
說到體重管理，必須要了解“能量代謝”！
你知道嗎？真核細(xì)胞中最重要的產(chǎn)生能量的細(xì)胞器是“線粒體”，在調(diào)節(jié)能量代謝中起著關(guān)鍵作用。線粒體內(nèi)三種主要營養(yǎng)素（糖、脂類和蛋白質(zhì)）的代謝過程為細(xì)胞提供了生命活動所需的 95% 的能量（如下圖）。
人體的能量代謝
圖 1.細(xì)胞中的葡萄糖代謝、脂肪酸代謝和氨基酸代謝。
線粒體的分子調(diào)控
除了作為“細(xì)胞動力源”的關(guān)鍵功能外，線粒體在細(xì)胞增殖、分化、免疫反應(yīng)和氧化還原平衡等重要生命過程中也是*不*少的。為了響應(yīng)各種生理信號或外部刺激，已經(jīng)進化出一種復(fù)雜的線粒體質(zhì)量控制 （MQC） 機制，包括線粒體生物發(fā)生、線粒體動力學(xué)和線粒體自噬等關(guān)鍵過程。
圖2.線粒體質(zhì)量控制的分子調(diào)控。
a PGC-1α 在“線粒體生物發(fā)生”中起著核心作用。包括 AMPK、Sirts 和 Ca2+ 在內(nèi)的幾種調(diào)節(jié)因子參與 PCG-1α 表達(dá)和活性的調(diào)節(jié)。此外，PGC-1β 還參與線粒體生物發(fā)生過程。
b “線粒體動力學(xué)”包括裂變和融合。裂變相關(guān)蛋白 （DRP1、FIS1、MFF 等） 介導(dǎo)線粒體的裂變，這一過程接受內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和多種激酶等各種因素的復(fù)雜調(diào)節(jié)。融合事件包括 MFN 介導(dǎo)的線粒體外膜融合和 OPA1 介導(dǎo)的線粒體內(nèi)膜融合，同樣，它們在融合的不同階段受到復(fù)雜的調(diào)節(jié)。
c “線粒體自噬”的作用是及時去除受損的線粒體。
線粒體自噬有兩種途徑，分別是 PINK1/Parkin 依賴性通路和 PINK1/Parkin 非依賴性通路。它們的共同特征是形成包圍受損線粒體的自噬體和多個細(xì)胞內(nèi)信號的復(fù)雜調(diào)節(jié)。此外，線粒體中蛋白質(zhì)質(zhì)量控制系統(tǒng)的存在會去除錯誤折疊的線粒體蛋白質(zhì)，積累的未折疊蛋白質(zhì)會促進線粒體自噬。
線粒體研究的熱門靶點
過氧化物酶體增殖物激活受體 （PPAR）-γ 共激活因子-1α（PGC-1α）
PGC-1α是線粒體生物發(fā)生的最關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，促進線粒體蛋白的轉(zhuǎn)錄和 mtDNA 的復(fù)制，參與幾乎所有與線粒體生物發(fā)生相關(guān)的過程的調(diào)節(jié)。
AMP 活化蛋白激酶 （AMPK）
AMPK 是連接細(xì)胞代謝和免疫反應(yīng)的關(guān)鍵參與者，是能量變化的重要傳感器。
CaMK
Ca2+ 在調(diào)節(jié)線粒體生物發(fā)生中起著至關(guān)重要的作用。當(dāng) Ca2+ 水平增加時，它會觸發(fā)涉及 CaMK 激活的通路，導(dǎo)致 PGC-1α 和 TFAM 的表達(dá)。
Sirtuin 1 （Sirt1）
Sirt1 是一種經(jīng)過充分研究的“長壽基因”，是一種 NAD+ 依賴性組蛋白脫乙酰酶，對線粒體蛋白的去乙?；苤匾?。
有絲分裂蛋白 （MFN）
線粒體外膜融合*全依賴于 MFN1 和 MFN2，它們是哺乳動物中高度同源的 GTP酶。它們具有保守的GTP酶結(jié)構(gòu)域，可調(diào)節(jié)GTP結(jié)合和水解，導(dǎo)致構(gòu)象變化。
視神經(jīng)*縮 1 （OPA1）
線粒體內(nèi)膜融合的主要調(diào)節(jié)因子是 OPA1，它是類似于 MFN 的 GTP 酶家族成員。OPA1 位于線粒體內(nèi)膜的內(nèi)側(cè)，通過其*特的 N 末端跨膜結(jié)構(gòu)域錨定在線粒體內(nèi)膜上。
PINK1/Parkin
泛素依賴性線粒體自噬過程由 Parkin 介導(dǎo)，Parkin 是一種調(diào)節(jié)線粒體蛋白泛素化的 E3 泛素連接酶。
PINK1 磷酸化線粒體表面蛋白上的泛素部分，產(chǎn)生磷酸化泛素，從而將 Parkin 募集到線粒體。在去極化線粒體上，Parkin 促進進一步的底物泛素化，從而促進 PINK1 的磷酸化活性并形成正反饋回路。這兩個磷酸化事件確立了 PINK1 在 Parkin 介導(dǎo)的線粒體自噬中的重要作用。
參考文獻：
1.Fan X, Yang M, Lang Y, Lu S, Kong Z, Gao Y, Shen N, Zhang D, Lv Z. Mitochondrial metabolic reprogramming in diabetic kidney disease. Cell Death Dis. 2024 Jun 24;15(6):442. doi: 10.1038/s41419-024-06833-0. PMID: 38910210; PMCID: PMC11194272.
2.Liu BH, Xu CZ, Liu Y, Lu ZL, Fu TL, Li GR, Deng Y, Luo GQ, Ding S, Li N, Geng Q. Mitochondrial quality control in human health and disease. Mil Med Res. 2024 May 29;11(1):32. doi: 10.1186/s40779-024-00536-5. PMID: 38812059; PMCID: PMC11134732.
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