從臨床到臨床，BTK近百年接力賽

1952年，一名8歲的兒童反復被肺炎球菌感染，出現(xiàn)了嚴重的敗血癥。當時負責診治的醫(yī)生奧格登·布魯頓（Ogden Bruton）發(fā)現(xiàn)孩子體內缺乏γ免疫球蛋白，因此這一罕見病例被命名為X連鎖無丙種球蛋白血癥（XLA），當時無人知曉病因。直到1993年，科學家才確認其病因是X染色體上編碼一種酪氨酸激酶的基因發(fā)生了突變。為了紀念Bruton的臨床貢獻，將其命名為Bruton酪氨酸激酶，即BTK。

Bruton的臨床觀察到BTK抑制劑用于臨床治療橫跨近百年的時間。Bruton對患者的細致觀察及后續(xù)的基因研究共同揭開了BTK在免疫和疾病中的核心角色，同時這段歷史也印證了基礎研究與臨床醫(yī)學交織的力量。目前，已有6款BTK抑制劑獲批上市，主要用于治療B細胞惡性腫瘤。

歷史的車輪不曾停止，BTK的傳奇還在繼續(xù)。自30年前BTK被發(fā)現(xiàn)，從靶向藥物伊布替尼改寫癌癥治療格局，到如今諾華BTK抑制劑劍指自身免疫性疾病、首-個BTK PROTAC挺進臨床Ⅲ期……這一經典靶點正在突破探索邊界。BTK的故事證明：老靶點在分子設計的迭代和適應癥拓展中，將持續(xù)為人類的健康續(xù)航。

BTK激活與疾病

布魯頓酪氨酸激酶（Bruton tyrosine kinase, BTK）屬于TEC家族的非受體激酶，B細胞受體信號通路（BCR）的關鍵一環(huán)，對B細胞發(fā)育和成熟B細胞的功能至關重要。BTK由659個氨基酸組成5個結構域，包括N末端的PH域、TEC同源（TH）域、SRC同源（SH）域的SH2和SH3結構域，以及C末端具有酶活性的激酶域。

BTK結構域及其互作蛋白（源自文獻：doi: 10.1038/nrc3702）

BTK的功能通過與膜結合、誘導激酶活性及調節(jié)蛋白表達進行調控。BTK主要位于細胞質中，PH域與PIP3互作將其向細胞膜移動。SRC家族激酶或SYK介導BTK激酶結構域中的Y551位點發(fā)生磷酸化，并導致SH3結構域的Y223位點發(fā)生自磷酸化。

BTK僅表達于分化階段的B細胞，在T細胞或正常漿細胞中不表達。

BTK的過度激活或功能失調會導致B細胞異常增殖和存活，進而促進腫瘤的形成，如慢性淋巴細胞白血?。–LL）、套細胞淋巴瘤（MCL）等惡性B細胞淋巴瘤。BTK在自身免疫疾病中也發(fā)揮著關鍵作用。

異常的BTK活性與類風濕性關節(jié)炎（RA）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、多發(fā)性硬化癥（MS）等自身免疫性疾病相關。

BTK抑制劑“三世同堂”

BTK抑制劑（BTKi）不斷更新迭代，目前已有三代產品上市。

一代BTKi以伊布替尼為代表，使B細胞惡性腫瘤患者治療成功進入非化療時代。但是其選擇性差，還抑制EGFR、TEC等多個靶點，存在脫靶毒性，導致皮疹、房顫、腹瀉、高血壓等副作用。

第二代BTKi主要解決一代的副作用，減少藥物脫靶效應，主要有阿卡替尼、澤布替尼、替拉魯替尼、奧布替尼。

一代和第二代BTKi均不可逆的共價結合BTK催化結構域的C481，導致激酶結構域不能發(fā)揮作用，SH3結構域的T223不能自磷酸化，發(fā)揮抑制BTK的作用。第二代優(yōu)化了化學結構，對BTK的C481特異性更強，改善了脫靶副作用。

第三代BTKi通過形成氫鍵與BTK非共價結合，不依賴C481殘基，主要解決由C481突變引起的耐藥問題，以匹妥布替尼為代表。

BTK抑制劑上線時間軸

自2013年首-款BTK抑制劑伊布替尼獲批以來，監(jiān)管機構已批準6款BTK抑制劑，均被批準用于治療B細胞淋巴瘤。在國內，除了替拉魯替尼，另外5款均已獲批上市。

市場規(guī)模方面，2023年、2024年總體保持在百億美元，未來有望持續(xù)增長。據(jù)弗若斯特沙利文預計，2025年BTK抑制劑的市場規(guī)模有望達到200億美元，2030年達到261億美元。

BTK抑制劑在自免領域的“戰(zhàn)鼓”已敲響

BTK抑制劑龐大的市場規(guī)模和前景，吸引越來越多的企業(yè)試圖從中分一杯羹。自免疾病作為僅次于腫瘤的第二大市場，一直是藥企的必爭之地。據(jù)統(tǒng)計，目前在研的自免項目有1330個，其中BTK憑借77個新藥項目成功躋身TOP-10行列，主要集中在多發(fā)性硬化癥（MS）、視神經脊髓炎譜系疾?。∟MOSD）、慢性自發(fā)性蕁麻疹（CSU）等。

2025年3月6日，CDE公示，諾華（Novartis）申報的1類新藥瑞米布替尼片的上市申請擬納入優(yōu)先審評，適用于H1抗組胺藥治療后仍有癥狀的成人慢性自發(fā)性蕁麻疹（CSU）患者。

瑞米布替尼（Remibrutinib）是諾華在研的高選擇性共價結合BTK抑制劑，可阻斷BTK級聯(lián)反應并抑制導致瘙癢性風團和腫脹的組胺釋放。據(jù)NEJM公布的臨床3期結果，在接受H1抗組胺藥物治療的慢性自發(fā)性蕁麻疹患者中，使用瑞米布替尼起效快，治療第1周即可減輕患者瘙癢和蕁麻疹癥狀，治療第24周時，半數(shù)患者癥狀得到控制，約30%患者瘙癢和蕁麻疹消失，安全可控。按照第52周的評估結果，近半數(shù)患者沒有瘙癢和蕁麻疹癥狀。

另一款進入臨床申報上市階段的BTK抑制是賽諾菲的瑞扎布魯替尼（Rilzabrutinib）。Rilzabrutinib是一款口服、可逆、共價的BTK抑制劑，被開發(fā)用于治療免疫性血小板減少癥（ITP）、慢性自發(fā)性蕁麻疹、哮喘等多種免疫介導疾病。2024年4月，賽諾菲宣布Rilzabrutinib治療持續(xù)性或慢性ITP成年患者的3期LUNA 3研究達到主要終點。Rilzabrutinib已獲美國FDA優(yōu)先審評，PDUFA日期為2025年9月28日。據(jù)我國CDE顯示，Rilzabrutinib上市申請已于2024年12月30日獲得受理。順利的話，Rilzabrutinib有望成為首-款獲批治療ITP的BTK抑制劑。賽諾菲認為其可帶來22億至55億美元的峰值銷售額。

Fenebrutinib是羅氏在研的口服、可逆、非共價BTK抑制劑，能夠穿透血腦屏障。據(jù)羅氏公布的臨床II期FENopta開放標簽擴展（OLE）研究結果顯示，接受Fenebrutinib長達1年治療的復發(fā)性多發(fā)性硬化癥（RMS）患者保持非常低的疾病活動水平，并且殘疾狀況沒有進展。在OLE期間，96%的患者在1年內疾病無復發(fā)。目前正在進行臨床Ⅲ期試驗，預計2025年年底公布新的結果進展。

Edralbrutinib是恒瑞醫(yī)藥開發(fā)的不可逆的二代BTK抑制劑，已獲得FDA孤兒藥資格認定，用于治療視神經脊髓炎譜系疾病（NMOSD）。NMOSD是一種罕見的慢性、自身免疫性、中樞神經炎性脫髓鞘病變，主要累及視神經和脊髓。

BTK作為靶點研究領域的“長跑選手”，自誕生以來就持續(xù)火熱。BTK抑制劑在血液腫瘤方面已進入白-熱化競爭，現(xiàn)在很多企業(yè)進行差異化開發(fā)，在自身免疫性疾病領域獨辟蹊徑。自免疾病相關的BTK抑制劑已超過20款，但尚處于初級探索階段，未來發(fā)展前景廣闊。

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本文不屬于治療方案推薦，如需獲得治療方案指導，請前往正規(guī)醫(yī)院就診。本司產品目前僅可用于科學研究，不可用于臨床治療。

【參考文獻】

1. Tingyu Wen, et al. Inhibitors targeting Bruton’s tyrosine kinase in cancers: drug development advances. Leukemia, 2021. doi.org/10.1038/s41375-020-01072-6

2. Hendriks, R., Yuvaraj, S. & Kil, L. Targeting Bruton's tyrosine kinase in B cell malignancies. Nat Rev Cancer, 2014. doi.org/10.1038/nrc3702

3. Amneh Fares, et al. Bruton’s Tyrosine Kinase Inhibitors: Recent Updates. Int. J. Mol. Sci. 2024. doi.org/10.3390/ijms25042208

4. Pal Singh et al. Role of Bruton’s tyrosine kinase in B cells and malignancies. Molecular Cancer, 2018.doi.org/10.1186/s12943-018-0779-z

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