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VEGF家族蛋白
血管內(nèi)皮生長因子（Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF）是新血管形成的關(guān)鍵因素。VEGF 能誘導(dǎo)已有血管的再生（血管再生）或新血管的生長（血管發(fā)生），因此是胚胎發(fā)育、血管修復(fù)的關(guān)鍵。VEGF 還能被實(shí)體瘤所用，促進(jìn)實(shí)體瘤的生長。VEGF在腫瘤發(fā)生和進(jìn)展中的重要性使其成為癌癥治療的重要靶點(diǎn)。研究表明，VEGF基因中的單核苷酸多態(tài)性（SNP）是主要實(shí)體瘤的預(yù)測和預(yù)后標(biāo)志物，包括乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌和前列腺癌。VEGF家族蛋白包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E、VEGF-F、PIGF和EG-VEGF。VEGF-A 是迄今有效的血管生長誘導(dǎo)因子，而 VEGF-E 則更有針對性地誘導(dǎo)血管生成的局部病變。
VEGF家族蛋白受體
VEGF調(diào)節(jié)腫瘤的血管生成，主要通過和其受體（VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3）結(jié)合，從而激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路；VEGFR和VEGF蛋白結(jié)合后，其胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)區(qū)的酪氨酸隨即發(fā)生磷酸化，從而激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路，最終導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長、增殖和成熟，新生血管的生成。
圖1.VEGF家族不同成員與不同類型的VEGF受體結(jié)合[1]
VEGF 家族的生物活性通過與兩類受體結(jié)合而介導(dǎo)：具有酪氨酸激酶活性的受體和不具有酪氨酸激酶活性的受體。第一類受體由三種結(jié)構(gòu)相關(guān)的受體組成，其特征是胞外區(qū)存在七個(gè)免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域、一個(gè)跨膜區(qū)和一個(gè)被激酶插入結(jié)構(gòu)域打斷的胞內(nèi)共識(shí)酪氨酸激酶序列。另一方面，不具有激酶活性的受體是神經(jīng)纖毛蛋白-1 (NRP-1) 和神經(jīng)纖毛蛋白-2 (NRP-2)，它們也是信號(hào)蛋白的受體。
酪氨酸激酶受體
酪氨酸激酶受體(VEGF Receptors, VEGFRs)分為VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3。它們以二聚體的形式發(fā)揮功能。當(dāng)VEGF與酪氨酸激酶受體結(jié)合后，胞內(nèi)激酶區(qū)構(gòu)象改變，產(chǎn)生激酶活性催化底物蛋白磷酸化，最終通過信號(hào)傳導(dǎo)分子的級(jí)聯(lián)反應(yīng)產(chǎn)生一系列生物效應(yīng)。VEGF與VEGFR-1結(jié)合的強(qiáng)度是與VEGFR-2結(jié)合的強(qiáng)度的10倍，但R1活性較弱，且被認(rèn)為具有負(fù)向調(diào)控VEGFR-2的功能，因此VEGFR-2是主要產(chǎn)生生理效應(yīng)的受體。VEGFR-1和VEGFR-2主要分布在腫瘤血管內(nèi)皮表面，調(diào)節(jié)腫瘤血管的生成，也會(huì)在巨噬細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞中過表達(dá)；VEGFR-3主要分布在淋巴內(nèi)皮表面，調(diào)節(jié)腫瘤淋巴管的生成。另外，VEGFR家族，除了和VEGF蛋白結(jié)合外也可以和其他蛋白結(jié)合，例如：神經(jīng)素、整聯(lián)蛋白、鈣黏蛋白等。
神經(jīng)纖毛蛋白受體
神經(jīng)纖毛蛋白受體(Neuropilins, NRPs)分為NRP-1和NRP-2。NRPs是單次跨膜糖蛋白，含3 個(gè)胞外結(jié)構(gòu)域，結(jié)構(gòu)域B是VEGF 結(jié)合區(qū)，結(jié)構(gòu)域A能促進(jìn)結(jié)構(gòu)域B與VEGF 的結(jié)合。結(jié)構(gòu)域C與VEGFR-2 結(jié)合，形成異源多聚體。NRPs 無絡(luò)氨酸激酶活性，主要輔助VEGF與VEGFR-2結(jié)合。NRP-1 主要參與動(dòng)脈內(nèi)皮功能的調(diào)節(jié)， 而NRP-2 主要參與靜脈和淋巴管內(nèi)皮功能的調(diào)節(jié)。
VEGF家族蛋白功能
VEGFs是一種高度特異性的促血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子，在血管發(fā)生、維持及生成中發(fā)揮重要生理功能，具有誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞存活、增殖、遷移，血管增生和增加血管通透性等重要作用。
VEGF不同亞型的功能
VEGF-B在大多數(shù)組織中表達(dá)，尤其是在心臟、骨骼肌和胰腺中。VEGF-B與 VEGF 受體 1 (VEGF R1) 結(jié)合，但不與VEGF R2 或VEGF R3 結(jié)合。在內(nèi)皮細(xì)胞上，VEGF-B 與 VEGF R1 的連接已被證實(shí)可調(diào)節(jié)尿激酶型纖溶酶原激活劑和纖溶酶原激活劑抑制劑 1 的表達(dá)和活性。VEGF-B蛋白水解加工形式也與神經(jīng)纖溶酶-1 (NP-1) 結(jié)合，NP-1 是參與神經(jīng)元引導(dǎo)的配體。除 VEGF-B 外，NP-1 已被證實(shí)可與 PLGF-2、VEGF165和VEGF R1結(jié)合。VEGF-B在幾種類型的神經(jīng)元中發(fā)揮重要作用。它對于保護(hù)中風(fēng)期間的視網(wǎng)膜和大腦皮層神經(jīng)元以及肌萎suo側(cè)索硬化等運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病期間的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元非常重要。
VEGF-C 的主要功能是淋巴管生成，它主要通過其受體 VEGFR-3 作用于淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)其存活、生長和遷移，是各種模型中淋巴管的特異性生長因子。VEGF-C 還通過與 VEGF R2 相互作用誘導(dǎo)生理性和腫瘤內(nèi)新血管生成和血管萌發(fā)。
VEGF-D 是 VEGF/PDGF 家族的分泌性糖蛋白。VEGF 在發(fā)育和腫瘤生長過程中調(diào)節(jié)血管生成和淋巴管生成，其特征是八個(gè)保守的半胱氨酸殘基形成胱氨酸結(jié)結(jié)構(gòu)。VEGF-C 和 VEGF-D 的氨基酸 (aa) 序列同一性為 23%。小鼠和人 VEGF-D 是 VEGFR3的配體，它們在物種間活躍，并且在加工時(shí)表現(xiàn)出增強(qiáng)的親和力。蛋白經(jīng)過加工后的人VEGF-D 也是 VEGF R2 的配體。VEGF R3 在淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞中強(qiáng)烈表達(dá)，對調(diào)節(jié)淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞的生長和分化至關(guān)重要。VEGF-C和VEGF-D兩者都促進(jìn)腫瘤淋巴管生成。與它們在 VEGF 受體上的活性一致，VEGF-C 和 VEGF-D 與神經(jīng)纖毛蛋白的結(jié)合有助于淋巴管生成中的VEGF R3 信號(hào)傳導(dǎo)。已證實(shí) VEGF-D 在幾種人類癌癥的腫瘤組織和患者血清樣本中均過度表達(dá)。
PGF （PLacental growth factor，胎盤生長因子），PlGF 通過 VEGF R1/Flt-1 而不是 VEGF R2/Flk-1/KDR 結(jié)合并發(fā)出信號(hào)，而 VEGF 與 VEGF R1/Flt-1 結(jié)合，但僅通過血管生成受體 VEGF R2 發(fā)出信號(hào)。因此，PlGF 和 VEGF競爭與VEGF R1 結(jié)合，高PlGF可阻止VEGF/VEGF R1 結(jié)合并促進(jìn) VEGF/VEGF R2 介導(dǎo)的血管生成。然而，PlGF（尤其是 PlGF-1）和某些形式的 VEGF 可形成二聚體，從而降低 VEGF 對 VEGF R2 的血管生成作用。PlGF 誘導(dǎo)單核細(xì)胞活化、遷移以及炎性細(xì)胞因子和VEGF的產(chǎn)生。這些活動(dòng)促進(jìn)傷口、骨折和心臟修復(fù)，但也導(dǎo)致活動(dòng)性鐮狀細(xì)胞病和動(dòng)脈粥樣硬化中的炎癥 。PGF在滋養(yǎng)層細(xì)胞的生長和分化中發(fā)揮作用。滋養(yǎng)層細(xì)胞，特別是絨毛外滋養(yǎng)層細(xì)胞，負(fù)責(zé)侵入母體動(dòng)脈。胎盤血管的正常發(fā)育對胚胎的正常發(fā)育至關(guān)重要。在正常生理?xiàng)l件下，PGF 也在心臟、肺、甲狀腺和骨骼肌等其他器官中以低水平表達(dá)。
EG-VEGF，內(nèi)分泌腺衍生的血管內(nèi)皮生長因子，也稱為促動(dòng)力蛋白 1 (PK1)，是促動(dòng)力蛋白家族的成員，該家族分泌蛋白具有共同的結(jié)構(gòu)基序，包含十個(gè)保守的半胱氨酸殘基，可形成五對二硫鍵。EG-VEGF 已被證實(shí)能有效刺激胃腸道平滑肌收縮。此外，EG-VEGF 是一種組織特異性血管生成因子，在特定細(xì)胞上表現(xiàn)出與VEGF 相似的生物活性。EG-VEGF誘導(dǎo)培養(yǎng)的內(nèi)分泌腺衍生毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移。EG-VEGF 結(jié)合并激活兩種密切相關(guān)的G蛋白偶聯(lián)受體，即 EG-VEGF/PK1-R1 和 EG-VEGF/PK2-R2 。受體的激活會(huì)刺激磷酸肌醇周轉(zhuǎn)并激活 p44/p42 MAP 激酶信號(hào)通路。
VEGF不同亞型的表達(dá)部位
表1.VEGF不同亞型表達(dá)部位
VEGF家族蛋白亞型 | 表達(dá)部位 |
VEGF-A | 所有血管化組織 |
VEGF-B | 早期胚胎、心臟、骨骼肌、血管平滑肌和胰腺等組織 |
VEGF-C | 早期胚胎、心臟、腎臟、肺和血管平滑肌細(xì)胞等 |
VEGF-D | 早期胚胎、心臟、肺、骨骼肌、小腸和血管平滑肌細(xì)胞等 |
VEGF-E | 病毒來源 |
VEGF-F | 蛇毒來源 |
PIGF | 胎盤等組織 |
EG-VEGF | 內(nèi)分泌腺來源（胎盤、睪丸、卵巢和腎上腺等組織） |
VEGF在疾病中的作用
VEGF與癌癥
目前，對于VEGF促進(jìn)腫瘤血管生成的作用及其與人類癌癥發(fā)病機(jī)制的關(guān)系已經(jīng)有較為明確的研究成果。
大多數(shù)惡性腫瘤中都能觀察到VEGF及其mRNA高表達(dá)，特別在腫瘤組織血管增生豐富的部位，腫瘤細(xì)胞和周圍基質(zhì)分泌的VEGF會(huì)刺激內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和存活，導(dǎo)致新血管的形成，新血管可能結(jié)構(gòu)異常和滲漏，并與侵襲性、血管密度、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)和預(yù)后相關(guān)。因此靶向VEGF是癌癥治療的的一種潛在方式；
VEGF也是一種廣譜性腫瘤標(biāo)志物，幾乎可以涵蓋所有腫瘤，即使是白血病等非實(shí)體腫瘤，因?yàn)樯婕肮撬柙煅獧C(jī)制，疾病本身促進(jìn)VEGF的產(chǎn)生，其VEGF濃度變化對臨床診斷有參考價(jià)值。這是其他腫瘤標(biāo)志物所不能的。VEGF在腫瘤細(xì)胞團(tuán)向?qū)嶓w腫瘤轉(zhuǎn)化過程中開始大量產(chǎn)生，此時(shí)多為腫瘤Tis期、T1期，是腫瘤篩查的最佳時(shí)期，并可通過現(xiàn)有的臨床手段予以確診。而其他腫瘤標(biāo)記物多在腫瘤Ⅲ期、Ⅳ期產(chǎn)生，對早期篩查意義不大。
VEGF與眼科疾病
臨床上有很多新生血管性眼病都是因?yàn)檠蹆?nèi)VEGF過表達(dá)使得新生血管生長，繼而發(fā)生大量出血、纖維增殖、牽拉性視網(wǎng)膜脫離、新生血管性青光眼等嚴(yán)重并發(fā)癥。競爭性抑制VEGF-R2，能夠有效抑制血管生成并促進(jìn)已有新生血管消退，減輕血管滲漏引起的滲出、水腫和炎性反應(yīng)，從而減緩眼底新生血管的進(jìn)展。在眼科，使用抑制VEGF藥物有助于阻斷病變新生血管的生長，從而治療眼科疾病。
此外，VEGF家族還與淋巴管生成、炎癥反應(yīng)、造血作用以及神經(jīng)保護(hù)作用等有關(guān)。
如何正確選擇VEGF家族蛋白？
重組人VEGF165與重組人VEGF121
Human VEGF165與Human VEGF121為表達(dá)最多的VEGF-A亞型。VEGF165是一種強(qiáng)效的促血管生成因子，能夠發(fā)揮刺激內(nèi)皮細(xì)胞增殖、存活，促進(jìn)血管生成，促進(jìn)血管通透性增加等作用。VEGF121與VEGF165功能相似，不同之處在于VEGF121不與細(xì)胞表面硫酸肝素糖蛋白(HSPGs)結(jié)合，大部分以游離方式存在。且VEGF165有與NRP-1和NRP-2結(jié)合的能力，因而VEGF165還可發(fā)揮調(diào)節(jié)動(dòng)脈生成、調(diào)節(jié)靜脈和淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞功能的作用。VEGF165和VEGF121均能刺激內(nèi)皮細(xì)胞增殖，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性增加。但VEGF165與受體結(jié)合后優(yōu)先激活MEK、ERK通路誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，而VEGF121對血管通透性的作用遠(yuǎn)比VEGF165更強(qiáng)。
重組人VEGF-C與重組人VEGF-D的區(qū)別
VEGF-D與VEGF-C功能類似，在發(fā)育和腫瘤生長過程中均調(diào)節(jié)血管生成和淋巴管生成。VEGF-C和VEGF-D 的氨基酸 (aa) 序列同一性為 23%。雖然 VEGF-C 是胚胎淋巴發(fā)育過程中VEGF R3的關(guān)鍵配體，但 VEGF-D 在新生兒淋巴成熟和骨骼生長中活躍。兩者都促進(jìn)腫瘤淋巴管生成。它們在 VEGF 受體上的活性一致，VEGF-C 和 VEGF-D 與神經(jīng)纖毛蛋白的結(jié)合有助于淋巴管生成中的VEGF R3 信號(hào)傳導(dǎo)，而與整合素 α 9 β 1 的結(jié)合則介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞粘附和遷移。VEGF-C在腫瘤細(xì)胞中的過度表達(dá)會(huì)誘導(dǎo)腫瘤淋巴管增生，導(dǎo)致淋巴液流動(dòng)增強(qiáng)和向區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。它還通過與VEGFR2相互作用誘導(dǎo)生理性和腫瘤內(nèi)新血管生成和血管萌發(fā)。
表2.VEGF家族不同亞型蛋白的區(qū)別
產(chǎn)品名稱 | 貨號(hào) | 受體 | 作用 |
Human VEGF165 | 91502ES | VEGFR-1、VEGFR-2、NRP-1、NRP-2、HSPGs | 刺激內(nèi)皮細(xì)胞增值（優(yōu)先）、存活，促進(jìn)血管生成和血管通透性增加等。 |
Human VEGF121 | 91503ES | VEGFR-1、VEGFR-2 | 刺激內(nèi)皮細(xì)胞增值、存活，促進(jìn)血管生成和血管通透性增加（優(yōu)先）等。 |
Human VEGF-C | 95332ES | VEGFR-2、VEGFR-3 NRP-1、NRP-2 | 誘導(dǎo)淋巴管形成，與腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān) |
Human VEGF-D | 91501ES | VEGFR-2、VEGFR-3、 NRP-2 | 誘導(dǎo)淋巴管形成，與腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān) |
Human EG-VEGF | 91504ES | PROKR1 | 促進(jìn)內(nèi)分泌腺內(nèi)皮細(xì)胞的增值與遷移等。 |
相關(guān)產(chǎn)品
產(chǎn)品名稱 | 貨號(hào) | 規(guī)格 |
Human VEGF165 | 91502ES | 10μg/100μg/500μg |
Human VEGF165(HEK293-expressed) | 91516ES | 10μg/100μg/1mg |
Human VEGF121 | 91503ES | 10μg/100μg/500μg |
Human VEGF-C | 95332ES | 25μg/100μg/500μg |
Human VEGF-D | 91501ES | 25μg/100μg/500μg |
Human EG-VEGF | 91504ES | 5μg/100μg/500μg |
Human VEGFR2/KDR ,mFc Tag | 93104ES | 25μg/100μg/500μg |
Human VEGFR2/KDR Protein, His tag | 93281ES | 25μg/100μg/500μg |
參考文獻(xiàn)
[1].Silvia Silva-Hucha,Angel M. Pastor,Sara Morcuende.Neuroprotective Effect of Vascular Endothelial Growth Factor on Motoneurons of the Oculomotor System.Int. J. Mol. Sci. 2021, 22(2), 814.
