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在過去的幾個(gè)世紀(jì)里，腫瘤的概念已經(jīng)從一個(gè)異常增殖細(xì)胞的簡單聚集演變成一個(gè)高度組織的“器官"。構(gòu)成腫瘤的各種成分被稱為腫瘤微環(huán)境，在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中，包括但不限于巨噬細(xì)胞、DC（dendritic cell）、中性粒細(xì)胞、B細(xì)胞、T細(xì)胞、CAF（tumor associated fibroblast）等多種細(xì)胞被招募到腫瘤細(xì)胞周圍的微環(huán)境中，與ECM（extracellular matrix）等元素共同構(gòu)成TIME（tumor immune microenvironment）（圖1）。

圖1 TIME的組成

在Binnewies M等人的報(bào)告中，將TIME分為三種類型 （圖2）：I類，在腫瘤核心中廣泛存在免疫細(xì)胞但CTLs（細(xì)胞毒淋巴細(xì)胞）相對(duì)缺乏的TIMEs稱為I-E（infiltrated-excluded）TIMEs，缺乏激活標(biāo)記物的表達(dá)和腫瘤核心的排斥是免疫忽視的特征，在這種免疫狀態(tài)下，適應(yīng)性免疫無法識(shí)別或?qū)Σ≡w或惡性腫瘤做出反應(yīng)，該腫瘤也稱為"冷"腫瘤；II類，I-I（infiltrated-inflamed）TIMEs被認(rèn)為是免疫“熱"腫瘤，其特征是表達(dá)PD-1的CTLs和表達(dá)免疫抑制PD-1配體PD-L1的白細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的高度浸潤；III類 I-I TIMEs的一個(gè)子類，稱為TLS-TIMEs，該類型顯示出了TLSs（tertiary lymphoid structures）的組織學(xué)證據(jù)，其細(xì)胞組成類似于淋巴結(jié)中的淋巴結(jié)，TLSs通常但并不總是與良好的預(yù)后相關(guān)。

圖2 三種類型的TIME結(jié)構(gòu)圖。a, I-E類型TIMEs的特征是腫瘤核心排除CTLs。I-E TIMEs中的CTLs沿腫瘤外周出現(xiàn)，與Ly6Clo F4/80+腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞接觸或“卡在"纖維化巢中。b, I–I TIMEs由大量的表達(dá)PD-L1的腫瘤和髓系細(xì)胞，及以Grzb、IFNγ和PD-1表達(dá)為特征的高度激活的CTLs定義。c, TLS-TIMEs具有含有TLSs的組織學(xué)證據(jù)，聚集了多種免疫細(xì)胞，其成分與淋巴結(jié)中的相似，包括B細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和Treg細(xì)胞。

TIME的復(fù)雜性是由于不受控制的癌細(xì)胞增殖、代謝和缺陷的血管發(fā)育等一系列過程引起的。酸性pH條件、缺氧、內(nèi)源性H2O2和ECM蛋白表達(dá)的改變是TIME的重要標(biāo)志，它在腫瘤發(fā)生中起著關(guān)鍵作用。酸性pH值通過促進(jìn)VEGFA（vascular endothelial growth factor A）和IL‐8（interleukin-8）等血管生成因子的表達(dá)，是癌細(xì)胞遷移和侵襲的主要參與者之一，酸性pH來自于膜蛋白如ATP酶等的厭氧糖酵解排泄質(zhì)子(H+)和乳酸。另外，低氧這一特征也在許多TIME中發(fā)現(xiàn)，位于腫瘤中心位置的細(xì)胞由于與現(xiàn)有血管的距離遠(yuǎn)出現(xiàn)缺氧情況，導(dǎo)致營養(yǎng)供應(yīng)被剝奪，因此，腫瘤細(xì)胞會(huì)上調(diào)缺氧誘導(dǎo)的血管生成因子，如VEGF，以克服增殖限制，然而，新生血管正常血管相比具有一定的缺陷，腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞具有間隙，導(dǎo)致血管滲漏和非層流，進(jìn)而導(dǎo)致灌注的不連續(xù)性，使血液凝固和局部組織水腫。

腫瘤免疫微環(huán)境像一個(gè)腫瘤免疫促進(jìn)與抑制的戰(zhàn)場，腫瘤免疫的過程包括（圖3）：1）腫瘤細(xì)胞發(fā)生死亡并釋放細(xì)胞相關(guān)抗原；2）樹突狀細(xì)胞捕獲抗原經(jīng)加工后通過MHC（Major histocompatibility complex）將抗原呈遞至·細(xì)胞外；3）在多種細(xì)胞因子的作用下使T細(xì)胞啟動(dòng)和激活；4）在趨化因子如CX3CL1、CXCL9等的作用下T細(xì)胞招募至腫瘤部位；5）活化后的T細(xì)胞浸潤到腫瘤位置；6）活化的T細(xì)胞對(duì)相應(yīng)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行識(shí)別；7）T細(xì)胞通過分泌顆粒酶、穿孔素等殺死腫瘤細(xì)胞。在這一過程中，腫瘤細(xì)胞也通過各種作用衍生出了對(duì)抗免疫的機(jī)制，如a減少具免疫原性抗原的表達(dá)；b通過多種機(jī)制如分泌免疫抑制因子IL-6，IL-10使DC功能紊亂抑制其抗原遞呈能力；c抑制T細(xì)胞向腫瘤的浸潤；d 免疫抑制細(xì)胞如M2類型的巨噬細(xì)胞、MDSC（myeloid‐derived suppressor cell）的調(diào)節(jié)作用；e免疫抑制信號(hào)通路的激活及免疫抑制方面的代謝的增強(qiáng)如無氧糖酵解引起的酸性環(huán)境等等，這些過程最終導(dǎo)致了腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸。

針對(duì)腫瘤的治療方面，在過去的十年里發(fā)生了一場新的變革，腫瘤藥物，廣泛的從例如化療和放療轉(zhuǎn)向使用基于抗體的免疫療法，調(diào)節(jié)針對(duì)腫瘤的免疫反應(yīng)。第一代基于抗體的免疫療法，即所謂的ICB（immune-checkpoint blockade），通過阻斷分子的受體和/或配體相互作用起作用，如PD-1和CTLA-4，這些分子參與削弱T細(xì)胞的激活及功能。ICB療法對(duì)少數(shù)患者顯示出顯著的臨床獲益，這些患者表現(xiàn)出持久的反應(yīng)。對(duì)接受ICB治療的患者群體的回顧性分析顯示，有不同類型的TIME與那些更容易發(fā)生ICB反應(yīng)的腫瘤相關(guān)。不幸的是，對(duì)于大多數(shù)對(duì)ICB無反應(yīng)的患者，仍有未滿足的臨床需求。

基于化療藥物的免疫調(diào)節(jié)作用，如一些細(xì)胞毒性化療藥物可誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡，刺激抗腫瘤免疫應(yīng)答；還可以促使TAM從免疫抑制的M2型向免疫促進(jìn)的M1型的巨噬細(xì)胞的復(fù)極化，化療可能是α-PD-1/PD-L1的合適搭檔，以實(shí)現(xiàn)快速和長期的癌癥控制。目前，化療聯(lián)合α-PD-1/PD-L1已成為一些癌癥患者的標(biāo)準(zhǔn)治療選擇，目前有數(shù)百項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在探索化療聯(lián)合α-PD-1/PD-L1的療效和安全性，如阿特珠單抗聯(lián)合化療免疫療法。另外，與一些化療藥物一樣，放療也可以誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡，增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)，而且放療還可以促進(jìn)了T細(xì)胞浸潤，增加TILs的數(shù)量，并擴(kuò)大TIME中的T細(xì)胞受體(TCR)庫，增加腫瘤細(xì)胞上的MHC-I，與α-PD-1/PD-L1聯(lián)合治療可減輕對(duì)后者的耐藥性。α-PD-1/PD-L1抗體聯(lián)合VEGF抑制劑的治療，也顯示出良好的效果，但目前均處于臨床階段。除此之外，其它聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)治療的方案還有多種，比如雙免疫檢查點(diǎn)抗體，聯(lián)合CAR-T治療等等。

盡管許多聯(lián)合方案在臨床前研究中表現(xiàn)出強(qiáng)大的抗腫瘤活性，但一些積極的臨床前發(fā)現(xiàn)無法在臨床中得到驗(yàn)證。目前，F(xiàn)DA或NMPA僅批準(zhǔn)α-PD-1/PD-L1與化療、血管生成抑制劑或α-CTLA-4聯(lián)合使用。對(duì)于大多數(shù)組合，顯著的抗腫瘤活性在動(dòng)物腫瘤模型中是有限的。因此，如何選擇優(yōu)的臨床前模型是確定聯(lián)合方案活性的一大挑戰(zhàn)。隨著雙功能或雙特異性抗體等下一代α-PD-1/PD-L1藥物的開發(fā)，α-PD-1/PD-L1治療的適應(yīng)癥將大大擴(kuò)展，希望更多患者可以從新的藥物研發(fā)中受益。

12月20日下午1:30，優(yōu)寧維應(yīng)用科學(xué)家Chaya將在小優(yōu)大學(xué)堂給大家分享腫瘤微環(huán)境相關(guān)背景、相關(guān)機(jī)制和藥物治療及相關(guān)案例.

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