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細(xì)胞死亡是一個(gè)看似簡(jiǎn)單的概念-細(xì)胞功能和/或物理完整性的不可逆損傷。然而，多種方式和各種原因均可能宣告細(xì)胞的死亡。細(xì)胞死亡是活細(xì)胞一個(gè)不可避免的組成部分，這一概念可能與細(xì)胞生命本身的概念一樣古老。然而，由專門(mén)的細(xì)胞機(jī)制管理的受控和精心策劃的細(xì)胞死亡的概念僅在幾十年前建立。關(guān)于它的第一個(gè)形態(tài)學(xué)描述可以追溯到一個(gè)半世紀(jì)前。從那時(shí)起，我們對(duì)細(xì)胞死亡可能表現(xiàn)的方式和形式的復(fù)雜性的理解，在最近的幾十年里不斷獲得動(dòng)力，呈現(xiàn)典型的“我們學(xué)得越多，我們就越知道我們還不知道什么"趨勢(shì)。

最初細(xì)胞死亡是根據(jù)其不同的形態(tài)表現(xiàn)來(lái)描述和分類。1972年，Kerr、Wyllie和Currie創(chuàng)造出 “細(xì)胞凋亡"一詞（該詞來(lái)自于古希臘語(yǔ)，意為凋落）來(lái)描述細(xì)胞死亡的形態(tài)學(xué)特征，即染色質(zhì)凝聚、細(xì)胞收縮、核分裂和最后的膜出血，最終產(chǎn)生具有完整細(xì)胞膜的細(xì)胞碎片，稱為“凋亡小體"（1）。不久之后，出現(xiàn)了一種細(xì)胞死亡的分類，將其分為I型或上述的細(xì)胞凋亡；II型或細(xì)胞自噬，其特征是細(xì)胞質(zhì)的廣泛空泡化；III型或細(xì)胞壞死，即沒(méi)有上述特征而導(dǎo)致的細(xì)胞裂解。幾十年來(lái)，這種分類一直主導(dǎo)著我們對(duì)于細(xì)胞死亡的理解，盡管越來(lái)越多的人認(rèn)識(shí)到在涉及分子機(jī)制的新知識(shí)與由此產(chǎn)生的形態(tài)學(xué)外觀之間存在無(wú)ke爭(zhēng)議的差異。

此外，越來(lái)越明顯的是，許多形式的細(xì)胞死亡可以同時(shí)呈現(xiàn)細(xì)胞凋亡和細(xì)胞壞死的特征。因此，僅憑既定的形態(tài)學(xué)分類不能明顯區(qū)分細(xì)胞死亡的形式。它甚至不能明確區(qū)分意外性細(xì)胞死亡（Accidental cell death，ADC）和調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡（Regulated cell death，RCD），前者是物理、化學(xué)或機(jī)械損傷導(dǎo)致的細(xì)胞瞬間的災(zāi)難性死亡，后者則依賴于專門(mén)的細(xì)胞和分子機(jī)制。盡管形態(tài)學(xué)分類存在缺點(diǎn)，其應(yīng)用仍然非常廣泛。

RCD旨在清除多余的、不可逆損傷的、和/或潛在的有害細(xì)胞。細(xì)胞的清除在兩種截然不同的情況下都是有利的。一方面，清除多余的細(xì)胞在發(fā)育和穩(wěn)態(tài)中具有多種生理功能。在沒(méi)有任何外源性干擾存在的情況下，生理性的RCD通常被稱為程序性細(xì)胞死亡。然而，這個(gè)術(shù)語(yǔ)也被混淆地用來(lái)描述單純的細(xì)胞凋亡或一般的調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡。另一方面，壓力驅(qū)動(dòng)的RCD作用是清除那些被細(xì)胞外干擾嚴(yán)重?fù)p傷或?qū)ζ洵h(huán)境或機(jī)體構(gòu)成危險(xiǎn)的細(xì)胞，例如，由于病原體或DNA損傷無(wú)法修復(fù)的細(xì)胞。

新陳代謝可能是人們能想到的了解細(xì)胞是否活著及處于良好狀態(tài)的最直觀的參數(shù)。它能夠從不同的角度闡述。

圖1 調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡（Regulated cell death，RCD）的主要形式。

細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞外環(huán)境的干擾可以觸發(fā)各種信號(hào)通路，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。每種類型的RCD都發(fā)揮著du特的功能，以清除多余的、不可逆損傷和/或潛在的有害細(xì)胞，具有內(nèi)在的優(yōu)勢(shì)和劣勢(shì)。每種類型的RCD都可以表現(xiàn)為從凋亡到壞死不同的形態(tài)學(xué)特征，。ADCD：自噬依賴性細(xì)胞死亡，ICD：免疫源性細(xì)胞死亡，LDCD：溶酶體依賴性細(xì)胞死亡，MPT：線粒體通透性轉(zhuǎn)換。源自: L. Galluzzi, et al., Cell Death & Diff. 2018（2）。

各種協(xié)調(diào)細(xì)胞死亡的機(jī)制已經(jīng)發(fā)展起來(lái)，以滿足RCD演變的各種需求和功能。細(xì)胞死亡命名委員會(huì)（NCDD）承認(rèn)有十幾種不同形式的RCD（2），這里簡(jiǎn)要介紹其中主要的幾種：

內(nèi)源性細(xì)胞凋亡（Intrinsic apoptosis）：是一種由于各種微環(huán)境干擾引發(fā)的RCD，如生長(zhǎng)因子撤退、有絲分裂缺陷、DNA損傷、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、線粒體、復(fù)制或者氧化壓力。內(nèi)源性細(xì)胞凋亡主要是由廣泛的不可逆的線粒體外膜通透引發(fā)的。細(xì)胞色素C釋放到細(xì)胞質(zhì)中，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡小體的形成，在經(jīng)典的caspase級(jí)聯(lián)中激活下游效應(yīng)，從而導(dǎo)致細(xì)胞和細(xì)胞核收縮，然后是破碎，最終是胞葬作用--由吞噬細(xì)胞清除程序性死亡細(xì)胞的過(guò)程。

外源性細(xì)胞凋亡（Extrinsic apoptosis）：從形態(tài)上看，其與內(nèi)源性細(xì)胞凋亡沒(méi)有區(qū)別，因?yàn)閮烧咭揽康南掠涡?yīng)機(jī)制相同，然而，外源性細(xì)胞凋亡主要由細(xì)胞外微環(huán)境的干擾引發(fā)。外源性細(xì)胞凋亡主要是由死亡受體通過(guò)死亡配體激活引起的，也可以由依賴受體信號(hào)傳導(dǎo)的信號(hào)撤回激活。死亡受體如Fas/CD95、TNFR1或DR3/4/5與其各自的配體結(jié)合后，通常會(huì)導(dǎo)致三聚體化和各自相關(guān)的死亡結(jié)構(gòu)域（如FADD、TRADD），隨后的結(jié)合和裂解介導(dǎo)caspase 8（或10）的激活，最終引發(fā)效應(yīng)caspase級(jí)聯(lián)。

自噬性細(xì)胞死亡（Autophagy-dependent cell death）：RCD的一種形式，其中自噬機(jī)制分解了細(xì)胞的大部分內(nèi)容物和成分。自噬性細(xì)胞死亡與促進(jìn)其他形式的RCD的自噬活動(dòng)不同，如Fas介導(dǎo)的外源性細(xì)胞凋亡、壞死或鐵死亡。

壞死（Necroptosis）：由特定的死亡受體或病原體識(shí)別受體（如Toll樣受體）觸發(fā)的一種RCD形式，它激活了下游效應(yīng)器途徑，導(dǎo)致一種非常快速的具有壞死形態(tài)的RCD形式。

線粒體通透性轉(zhuǎn)換（Mitochondrial permeability transition，MPT）驅(qū)動(dòng)的壞死：一種由嚴(yán)重的細(xì)胞內(nèi)干擾引起的RCD形式，如過(guò)度氧化應(yīng)激或Ca2+過(guò)載，通常表現(xiàn)為壞死形態(tài)。

細(xì)胞焦亡（Pyroptosis）：一種由與先天免疫系統(tǒng)活動(dòng)有關(guān)的干擾所引發(fā)的RCD形式，并以du特的形態(tài)表現(xiàn)出來(lái)。其特征是一種特殊的染色質(zhì)凝結(jié)形式，伴隨著細(xì)胞腫脹，最終導(dǎo)致細(xì)胞膜破裂。

鐵死亡（Ferroptosis）：RCD的一種形式，它的發(fā)生與半胱氨酸蛋白酶、細(xì)胞壞死或細(xì)胞自噬途徑無(wú)關(guān)，并表現(xiàn)為壞死的表型。鐵死亡是由細(xì)胞內(nèi)的特定干擾引發(fā)的，特別是嚴(yán)重的脂質(zhì)過(guò)氧化，它依賴于活性氧（ROS）的產(chǎn)生和鐵的可用性。

內(nèi)吞：一種細(xì)胞自相殘殺的形式，即非吞噬性細(xì)胞吞噬鄰近的細(xì)胞并將其消化。它經(jīng)常發(fā)生在惡性組織中。

圖2 參與調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡（RCD）主要形式的主要途徑及其關(guān)鍵參與者。許多形式的RCD利用類似或重疊的機(jī)制途徑或調(diào)節(jié)成分。此外，一個(gè)給定的RCD的結(jié)果形態(tài)可能會(huì)有很大的不同，這取決于哪些支持性的和額外的機(jī)制性的途徑被觸發(fā)。

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文中部分相關(guān)產(chǎn)品：

參考文獻(xiàn)：

1.Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics; J.F. Kerr, A.H. Wyllie, A.R. Currie; Br J Cancer, 26 (1972),

2.Molecular mechanisms of cell death: recommendations of the Nomenclature Committee on Cell Death 2018; L. Galluzzi, et al., Cell Death & Diff., 25 (2018),

3.Caspase-1 initiates apoptosis in the absence of gasdermin D: K. Tsuchiya, et al.; Sci. Rep. 10, 2091 (2019),