藥物的結(jié)晶基本上屬于分子間力形成的分子晶體,藥物分子在晶格(crystal lattice)內(nèi)排列形式?jīng)Q定了藥物晶型。

不同晶型的同一藥物在溶解度、熔點(diǎn)、密度、穩(wěn)定性等方面有顯著的差異,從而不同程度地影響藥物的穩(wěn)定性、均一性、生物利用度、療效和安全性。藥物多晶型現(xiàn)象已日益成為藥品生產(chǎn)質(zhì)量控制和新藥研究*的重要組成部分。1

標(biāo)準(zhǔn)公示稿解讀

01增修訂變化

● 總論

★ 增加文字描述：如適用，可采用其他方法

★ 解讀：《9015藥品晶型研究及晶型質(zhì)量控制指導(dǎo)原則》提到晶型控制也可使用紅外光譜法和拉曼光譜法等

● 第一法（偏光顯微鏡法）

★ 增加文字描述：利用晶體對(duì)光的基本特性可實(shí)現(xiàn)固態(tài)物質(zhì)的結(jié)晶性檢查

● 第二法（粉末X射線衍射法）

★ 增加晶型種類鑒別：相同化合物的不同晶型固體物質(zhì)存在衍生特征圖譜（衍射峰位置、強(qiáng)度）差異

● 增加了第三法“差示掃描量熱法”

★結(jié)晶性檢查：結(jié)晶態(tài)，尖銳狀吸熱峰；非結(jié)晶態(tài)，彌散狀（或無吸熱峰）

★晶型種類鑒別：相同化合物的不同晶型固體物質(zhì)存在吸熱峰位置差異

02結(jié)晶性檢查項(xiàng)目在輔料指導(dǎo)原則中收載情況

《預(yù)混與共處理藥用輔料質(zhì)量控制指導(dǎo)原則》公示稿在“檢查”提到：應(yīng)關(guān)注生產(chǎn)過程中可能發(fā)生的晶型變化。晶型變化包括結(jié)晶狀態(tài)和晶型種類變化。“穩(wěn)定性研究”部分提到：共處理輔料還需關(guān)注晶型（如有）與雜質(zhì)等的變化情況。

《9601 藥用輔料功能性相關(guān)指標(biāo)指導(dǎo)原則》公示稿中結(jié)晶性研究項(xiàng)目在各類輔料功能性相關(guān)指標(biāo)收載情況如下表：

03結(jié)晶性檢查方法選擇

● 產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)收載：甘氨雙唑鈉、頭孢丙烯、頭孢地尼等31個(gè)品種標(biāo)準(zhǔn)【檢查】項(xiàng)下收載“結(jié)晶性”項(xiàng)目，要求按照0981通則執(zhí)行，結(jié)果應(yīng)符合規(guī)定。

● 檢查方法選擇變化：除第一法和第二法外，可以采用差示掃描量熱儀完成化學(xué)藥品結(jié)晶性檢查項(xiàng)目。

解決方案

01X射線衍射儀

XRD-6100多功能X射線衍射儀

XRD-7000多功能X射線衍射儀

02差示掃描量熱儀

DSC-60 Plus 差示掃描量熱儀

藥品結(jié)晶性檢查應(yīng)用實(shí)例

01XRD法鑒別尼莫地平片多晶型

尼莫地平(Nimodipine, NMD)有兩種多晶型：NMD I和NMD II，前者在6.5°附近衍射強(qiáng)度大，后者在15°附近衍射強(qiáng)度大。

02DSC法測(cè)定原料藥粉末晶型

根據(jù)晶型的穩(wěn)定性差異,同種藥物的各種晶型大致分為穩(wěn)定型、亞穩(wěn)定型、不穩(wěn)定型和假晶型。同一藥物不同晶型之間以及晶體與無定形體之間,在一定條件下可以相互轉(zhuǎn)變。1

粉末試樣第一次測(cè)試結(jié)果表明:

DSC曲線圖有兩個(gè)明顯的尖銳狀吸熱峰，溫度數(shù)據(jù)見下表，推測(cè)存在兩種不同晶型。

粉末試樣第二次測(cè)試結(jié)果表明:

粉末試樣第一次加熱后自然冷卻，然后第二次加熱只剩下一種晶型，起始溫度176.8℃，峰值178.3℃。推測(cè)可能產(chǎn)生晶型的改變。

[1]張濤,趙先英.藥物研究和生產(chǎn)過程中的多晶型現(xiàn)象[J].中國(guó)新藥與臨志,2003,22(10):615-620. DOI:10.3969/j.issn.1007-7669.2003.10.011.