致癌基因BRAF突變介導(dǎo)了黑色素瘤的侵襲

 2016年5月31日訊/生物谷BIOON/--惡性黑色素瘤具有很強的侵襲和轉(zhuǎn)移能力，這也是導(dǎo)致大部分患者死亡的根源所在。近50%的黑色素瘤存在BRAF基因的激活性突變，而zui常見的突變形式是第600位的纈氨酸被谷氨酸取代，即BRAF^V600E突變，該突變會導(dǎo)致BRAF激酶及其下游信號RAS-RAF-MEK-ERK的持續(xù)性激活。黑色素瘤患者發(fā)生BRAF^V600E突變后，預(yù)后將非常差。雖然BRAF^V600E在腫瘤發(fā)生過程中的作用已經(jīng)被研究很多，但該突變是否在黑色素瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移過程中也有重要作用一直備受爭議。

該項研究發(fā)現(xiàn)BRAF^V600E在促進黑色素瘤侵襲方面具有廣泛的作用，可以促進纖維狀肌動蛋白(F-actin)和皮層蛋白斑（cortactin）的形成，從而介導(dǎo)細胞膜的凸起和細胞外基質(zhì)的降解。抑制BRAF^V600E表達可以阻礙黑色素瘤細胞的侵襲。在BRAF^V600E 驅(qū)動的小鼠黑色素瘤模型和患者腫瘤組織切片中，BRAF^V600E抑制劑處理會顯著降低皮層蛋白斑塊的形成。此外，全基因組表達譜分析顯示當BRAF^V600E被抑制后，很多與侵襲偽足形成相關(guān)的基因表達水平將顯著下調(diào)。

在探究BRAF^V600E促進腫瘤細胞侵襲的機制過程中，研究者發(fā)現(xiàn)BRAF^V600E可以通過激活ERK引起皮層蛋白的磷酸化，從而調(diào)控肌動蛋白的動態(tài)變化，此外，發(fā)現(xiàn)BRAF^V600E也可以通過ERK促進胞吐體亞基Exo70的磷酸化，從而調(diào)控基質(zhì)金屬蛋白酶的分泌，促進胞外基質(zhì)的降解，肌動蛋白絲的形成和胞外基質(zhì)的降解都有利于細胞的侵襲。