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常染色體顯性阿爾茨海默病中的視網(wǎng)膜毛細(xì)血管血流異常
本研究描述了常染色體顯性阿爾茨海默病（ADAD）突變患者的視網(wǎng)膜毛細(xì)血管血流特征。招募PSEN1或APP突變攜帶者，將其分為早期（ES）組和晚期（LS）組。對照為正常受試者和高危的非攜帶者。使用MICRO-VCC血管微循環(huán)活體檢測系統(tǒng)測量通過毛細(xì)血管段的紅細(xì)胞流量，從而量化毛細(xì)血管血流。對同一受試者兩只眼睛的相關(guān)性進行了統(tǒng)計分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)ES組的毛細(xì)血管血流明顯大于對照和LS組。ES和LS組的毛細(xì)血管血流不均一性明顯大于對照組。LS組與對照組的毛細(xì)血管血流無明顯差異。因此與對照組相比，ES ADAD攜帶者視網(wǎng)膜毛細(xì)血管血流和血流不均一性增加，支持了灌注增加是ADAD癥狀前階段的病理生理特征這一假說。文章以“Abnormal retinal capillary blood flow in autosomal dominant Alzheimer’sdisease"為題發(fā)表于Alzheimers. Dement.。
背景
已知晚發(fā)性阿爾茨海默?。↙OAD）與視網(wǎng)膜的病理變化有關(guān)。受LOAD影響的患者眼部組織病理學(xué)顯示視神經(jīng)weisuo和視網(wǎng)膜層變薄。許多臨床研究在活體內(nèi)也證實有視網(wǎng)膜變薄，特別是視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層變薄。某些LOAD患者眼中發(fā)現(xiàn)有各種形式的淀粉樣β（Aβ）。毛細(xì)血管的病理變化可能是LOAD相關(guān)的一些最早的血管變化。LOAD患者視網(wǎng)膜血流活體內(nèi)研究也表明存在毛細(xì)血管密度降低、小動脈血管反應(yīng)性受損，或中央凹無血管區(qū)大小減少。因此視網(wǎng)膜的血管變化可能與大腦變化平行發(fā)生，并與LOAD的潛在病理過程有關(guān)。然而，由于老年受試者中混雜著年齡、高血壓、糖尿病和其他血管疾病等因素，很難確定LOAD在其中的具體影響。
有一小部分患者（約占1%）的阿爾茨海默?。ˋD）是以常染色體顯性遺傳方式（ADAD）遺傳的。對于攜帶ADAD突變的患者，基本上確定會有疾病發(fā)展，癥狀的發(fā)病年齡較年輕，并在某種程度上可預(yù)測。盡管有一些差異，但ADAD的臨床和病理表型與LOAD相似，因此ADAD可作為研究LOAD生物標(biāo)志物的模型。鑒于患有ADAD的受試者是年輕人，且沒有LOAD受試者中混雜的血管疾病，該模型更加合適。迄今為止，還沒有研究評估ADAD受試者的視網(wǎng)膜血管變化。
本研究使用一種非侵入性的、FDA批準(zhǔn)的成像方式——光學(xué)相干斷層掃描血管造影（OCTA），來量化ADAD突變（PSEN1中A431E和F388S替換或APP中V717I替換）攜帶者毛細(xì)血管水平的變化。評估了毛細(xì)血管內(nèi)的紅細(xì)胞流量，以確定毛細(xì)血管血流量的亞臨床變化是否發(fā)生在毛細(xì)血管密度發(fā)生可測量變化之前。
結(jié)果
研究含21名受試者（平均年齡37.6 ± 10.3）的39只對照眼。ES攜帶組5名受試者（平均年齡30 ± 8.4）的9只突變攜帶眼，其中4名攜帶A431E PSEN1突變，1名攜帶V717I APP突變。LS組8名受試者（平均年齡41±7.1）的11只突變攜帶眼，其中7名攜帶A431E PSEN1突變，1名攜帶F388S PSEN1突變。在ES組中，4名CDR評分為0，1名CDR評分為0.5。在LS組中，2名CDR評分為0.5，3名CDR評分為1，2名CDR評分為2，1名CDR評分為3.0（Table 1）。所有受試者均未服用抗高血壓藥或抗血小板藥物。
圖2為ES組、LS組和對照組中毛細(xì)血管血流示例。ES組的毛細(xì)血管流量比LS和對照組更大。圖3A-B為毛細(xì)血管血流值（通量）分布直方圖，由每組中一名代表性受試者的OCTA掃描像素獲得，證實與對照組相比，ES和LS組的血流值右移。定量分析證實ES組的毛細(xì)血管流量明顯高于LS組（0.134 ± 0.002 vs. 0.120 ± 0.003，P<0.0001）和對照組（0.134 ± 0.002 vs. 0.119 ± 0.002，P<0.0001；圖4A）。對照組與LS攜帶組的毛細(xì)血管流量無顯著差異（0.119 ± 0.002 vs. 0.120 ± 0.003，P=0.7；圖4A）。
圖2 en face偽彩色圖像，代表毛細(xì)血管流量大小。左為早期（ES）攜帶者，中為晚期（LS）攜帶者，右為對照。較冷的顏色對應(yīng)較低的流量，較暖的顏色對應(yīng)較高的流量。ES組中的流量最大。
圖3（A）列舉的對照和ES受試者OCTA掃描中，所有像素的毛細(xì)血管流量值（通量）的直方圖分布。（B）對照受試者和LS受試者的毛細(xì)血管流量值（通量）的直方圖分布。流動不均一性即所有像素流動值的標(biāo)準(zhǔn)差，早期和晚期攜帶組都大于對照組。
通過各組血流值的標(biāo)準(zhǔn)差來測量毛細(xì)血管血流不均一性，ES攜帶組（0.0800 ± 0.001 vs. 0.0747 ± 0.001，P=0.0015）和LS攜帶組（0.0792 ± 0.001 vs. 0.0747 ± 0.001, P<0.0001）的不均一性顯著高于對照組（圖4B）。ES攜帶組和LS攜帶組間血流不均一性無顯著差異（0.0800 ± 0.001 vs. 0.0792 ± 0.001，P=0.6，圖4B）。ES攜帶組的毛細(xì)血管密度與LS組（0.156 ± 0.002 vs. 0.152 ± 0.001，P=0.1）或與對照組（0.156 ± 0.002 vs. 0.152 ± 0.0008，P=0.06；圖4C）相比均無顯著差異。LS組與對照組間毛細(xì)血管密度無顯著差異（0.152 ± 0.001 vs. 0.152 ± 0.0008，P=0.9；圖4C）。ES組與LS組間血管徑無顯著差異（2.83 ± 0.020 vs. 2.79 ± 0.007，P=0.2），與對照組血管徑無顯著差異（2.83 ± 0.020 vs. 2.78 ± 0.007，P=0.2；圖4C）。LS組血管徑與對照組無顯著差異（2.79 ± 0.007 vs. 2.78 ± 0.007，P=0.8；圖4D）。從每個受試者中隨機選取一只眼重復(fù)上述分析，結(jié)果或結(jié)論無顯著改變。排除非拉丁裔對照者、高血壓患者或當(dāng)前吸煙者，重復(fù)上述分析，結(jié)果也不會改變。
圖4早期（ES）、晚期（LS）組和對照組間的毛細(xì)血管血流及血流不均一性。（A）ES組的毛細(xì)血管血流量顯著大于LS或?qū)φ战M；（B）ES和LS組的毛細(xì)血管血流量不均一性顯著大于對照組；（C）三組間的毛細(xì)血管密度無顯著差異；（D）三組間血管徑無顯著差異。
除一個例外，實驗中的所有ES攜帶者（根據(jù)突變變異診斷的癡呆預(yù)測年齡年輕4歲以上）都沒有癥狀。該離群者出現(xiàn)癥狀的時間比突變變體預(yù)測的要早很多，但還沒有達到癡呆癥診斷的閾值。保守起見將該受試者重新劃分為晚期（即比較所有無癥狀攜帶者和有癥狀攜帶者），并重復(fù)分析，發(fā)現(xiàn)結(jié)果沒有改變。ES組的毛細(xì)血管流量明顯高于LS組（0.134 ± 0.006 vs. 0.122 ± 0.01，P<0.0001）和對照組（0.134 ± 0.006 vs. 0.119 ± 0.01，P<0.001）。LS組與對照組的毛細(xì)血管血流量無統(tǒng)計學(xué)差異（0.122 ± 0.01 vs. 0.119 ± 0.01，P=0.3）。與對照組相比，ES組（0.080 ± 0.004 vs. 0.075 ± 0.004，P=0.015）和LS組（0.079 ± 0.002 vs. 0.075 ± 0.004，P<0.0001）的毛細(xì)血管血流不均一性顯著增高。ES與LS組間的毛細(xì)血管血流不均一性無顯著差異（0.080 ± 0.004 vs. 0.079 ± 0.02，P=0.6）。ES組的毛細(xì)血管密度顯著高于對照組（0.158 ± 0.005 vs. 0.152 ± 0.005，P=0.0004），但LS組不是（0.158 ± 0.005 vs. 0.151 ± 0.005，P=0.1）。LS組與對照組的毛細(xì)管密度無顯著差異（0.152 ± 0.005 vs. 0.151 ± 0.005，P=0.9）。血管徑方面，ES組與LS組無顯著差異（2.80 ± 0.04 vs. 2.81 ± 0.05，P=0.2）、ES組與對照組無顯著差異（2.80 ± 0.04 vs. 2.79 ± 0.04，P=0.4）、LS組與對照組無顯著差異（2.81 ± 0.05 vs. 2.79 ± 0.04，P=0.3）。
討論
本文初步探究了ADAD突變（PSEN1中A431E和F388S以及APP中V717I）攜帶者在癥狀前和出現(xiàn)癥狀后的視網(wǎng)膜毛細(xì)血管血流、血管徑和血管密度，可用于預(yù)測癥狀發(fā)作和癡呆診斷的年齡。研究發(fā)現(xiàn)這些ADAD突變中，ES攜帶者中毛細(xì)血管血流量更大，而沒有伴隨任何可測量的毛細(xì)血管密度或血管徑變化。同時ES和LS攜帶者的毛細(xì)血管血流不均一性更大。表明在AD病理生理學(xué)的早期階段，在毛細(xì)血管密度衰減之前，存在可測量的血流異常。
視網(wǎng)膜毛細(xì)血管血流的這些差異可能與先前在臨床前LOAD受試者大腦中所描述的相似。具體來說，利用動脈自旋標(biāo)記、正電子發(fā)射斷層掃描和功能磁共振成像研究表明，載脂蛋白E（APOE）ε4攜帶者在癥狀出現(xiàn)前表現(xiàn)出更大的腦血流量（CBF）。已有模型解釋AD早期腦過度灌注的觀察結(jié)果，認(rèn)為AD引起毛細(xì)血管損傷，導(dǎo)致毛細(xì)血管流量和流量不均勻性增加。在衰老小鼠中使用OCTA也證明了類似現(xiàn)象，即與年輕小鼠相比，具有年齡相關(guān)性毛細(xì)血管損傷的老年小鼠的毛細(xì)血管流速增加、毛細(xì)血管流速不均一性增加。
本研究的結(jié)果及其在ADAD中的意義與已有LOAD血管變化研究一致。Querques等使用OCTA證明，輕度認(rèn)知障礙（MCI）或LOAD受試者的黃斑毛細(xì)血管密度無可測量變化，但在生理性視網(wǎng)膜刺激下，視網(wǎng)膜小動脈反應(yīng)性確實受損。小動脈異常擴張可能是本研究中毛細(xì)血管血流不均一性增加的原因之一。此外，ES攜帶者中顯示的血流增加可代償研究人群中可能發(fā)生的任何潛在的受損小動脈擴張。至少一項研究表明AD和MCI受試者存在視網(wǎng)膜小動脈血流受損，再次暗示LOAD和ADAD的病理生理機制有相似性。
已知LOAD受試者的視網(wǎng)膜毛細(xì)血管密度降低，但通常研究描述的是有癥狀LOAD受試者，對疾病早期或MCI受試者沒有描述。此外大多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)的顯著差異只是在FAZ區(qū)域或中央凹毛細(xì)血管密度上，而沒有測量整體密度。因此這些研究傾向于支持毛細(xì)血管密度變化發(fā)生在LOAD后期。
本研究存在一定局限性，只做了初步研究，并且ADAD突變很罕見，ES和LS攜帶眼樣本量很小。一些受試者有潛在的視網(wǎng)膜血管流動混雜因素，如吸煙和高血壓，但排除這些受試者研究結(jié)果也沒有發(fā)生實質(zhì)性改變。對照組包括拉丁美洲人和其他種族/民族的健康受試者，因此視網(wǎng)膜毛細(xì)血管血流量可能存在種族/種族差異，然而排除非拉丁裔對照時，研究結(jié)果基本上也沒有變化。由于這是一項橫向而非縱向研究，觀察到的ES和LS攜帶眼間的差異可能受到受試者間差異的影響，并不能反映攜帶者疾病進展相關(guān)的慢性變化。因此需要更大的研究樣本，并在對ADAD患者的縱向隨訪研究中進一步評估。
參考文獻：Singer, M. B. , et al. "Abnormal retinal capillary blood flow in autosomal dominant Alzheimer's disease." Alzheimer s & Dementia Diagnosis Assessment & Disease Monitoring 13.1(2021).