脂質(zhì)體作為多種治療劑的載體，在癌癥治療及多模態(tài)成像等領(lǐng)域展現(xiàn)出潛在優(yōu)勢，但其傳統(tǒng)制備存在穩(wěn)定性差、靶向性不足、制備工藝復(fù)雜且重復(fù)性差等問題。為突破這些限制，微流體技術(shù)已發(fā)展成為一種高效且成本效益高的脂質(zhì)體合成新途徑。微混合器作為微流控芯片的重要組成部分，在生物工程、醫(yī)學(xué)檢測和化學(xué)反應(yīng)等領(lǐng)域廣泛應(yīng)用，如聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）、疾病診斷、核酸測序、藥物輸送和細(xì)胞分離等。與宏觀反應(yīng)系統(tǒng)相比，微混合器具有快速分析、極低試劑消耗量、可控液體流動、高響應(yīng)靈敏度等優(yōu)點(diǎn)。在微混合器中需混合多種流體，其性能優(yōu)劣直接影響系統(tǒng)工作效率和結(jié)果準(zhǔn)確性，因此提高微混合器的混合效率成為當(dāng)前研究熱點(diǎn)之一。
針對以上問題，魯東大學(xué)陳雪葉教授團(tuán)隊(duì)合作開發(fā)了一種基于海岸帶分形的壁式微混合器，實(shí)現(xiàn)了精準(zhǔn)控制脂質(zhì)體的制備。該研究以微通道側(cè)壁的擋板結(jié)構(gòu)（PWFB）作為混合單元，并采用交錯的雙側(cè)壁交叉排列（SWF）布局，極大地提升了混合效率。研究通過數(shù)值模擬和實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了其高效混合性能，并應(yīng)用于脂質(zhì)體的制備中，為微流控技術(shù)在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用提供了新的思路和方法。
相關(guān)成果以“A novel micromixer based on coastal fractal for manufacturing controllable size liposome"為題發(fā)表在學(xué)術(shù)期刊《PHYSICS OF FLUIDS》上，魯東大學(xué)機(jī)械工程系碩士研究生陳鑫坤為本文的第一作者，陳雪葉教授為通訊作者。
通過模擬海岸線的分形結(jié)構(gòu)并將其應(yīng)用于微混合器設(shè)計(jì)中，實(shí)現(xiàn)了微混合器三維模型的構(gòu)建（圖1）。
研究團(tuán)隊(duì)通過對微混合器模型進(jìn)行了嚴(yán)格的網(wǎng)格獨(dú)立性測試，以確保模擬結(jié)果的準(zhǔn)確性和可靠性。團(tuán)隊(duì)通過劃分五種不同的網(wǎng)格數(shù)，在微通道出口處設(shè)置一條三維橫截面線，研究不同網(wǎng)格數(shù)下橫截面線的速度變化，進(jìn)行了多次測試和比較。此外，團(tuán)隊(duì)還研究了不同網(wǎng)格尺寸對混合指數(shù)的影響，并將該研究模型的數(shù)值結(jié)果與引用的其他研究人員的最相似模型進(jìn)行了比較。通過多方面的驗(yàn)證方法和數(shù)據(jù)對比分析，保證了研究結(jié)果和結(jié)論的科學(xué)性和可信度，為進(jìn)一步研究和應(yīng)用提供了可靠的基礎(chǔ)（圖2）。
數(shù)值模擬部分主要研究和分析了不同結(jié)構(gòu)參數(shù)下PWFB微混合器的混合效率，通過單目標(biāo)優(yōu)化的方法優(yōu)化PWFB結(jié)構(gòu)來增加樣品流體的接觸面積和接觸時間。通過比較PWFB的不同高度、不同數(shù)目、不同布置方式和相鄰兩個分形擋板間不同距離的混合效率結(jié)果。確定了數(shù)目為6、高度為280μm、間距為87.5μm、交錯式SWF布局的PWFB是最佳的微混合器（圖3）。
為了進(jìn)一步研究影響PWFB微混合器混合性能的可能因素，團(tuán)隊(duì)對引起微混合器快速混合的因素進(jìn)行了更深入的研究。確定了PWFB結(jié)構(gòu)對增強(qiáng)分子擴(kuò)散和混沌對流具有重要作用，顯著提高了微混合器的混合性能。通過PWFB微混合器的模擬濃度分布和八個代表性截面，研究了在低Re和高Re時，PWFB微混合器中不同位置的有效混合性能。從沿微通道方向的濃度曲線分布可以看出，PWFB引起的偏轉(zhuǎn)現(xiàn)象對促進(jìn)混合效率的提高具有重要意義（圖4）。
在實(shí)驗(yàn)階段，通過結(jié)合3D打印技術(shù)的復(fù)雜結(jié)構(gòu)成型能力與模塑法高精度成型的特點(diǎn)，進(jìn)行PWFB微混合器的制備。團(tuán)隊(duì)采用摩方精密nanoArch®P150（精度：25μm）3D打印設(shè)備，實(shí)現(xiàn)了微通道結(jié)構(gòu)模具的高精度打印，并結(jié)合翻模技術(shù)制備了PWFB的表面微通道結(jié)構(gòu)（圖5）。
為驗(yàn)證PWFB微混合器的混合性能，團(tuán)隊(duì)選取藍(lán)色染料和黃色染料作為工作流體開展性能驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)，以便實(shí)現(xiàn)可視化混合效果。觀察隨著雷諾數(shù)的變化，混合指數(shù)在實(shí)驗(yàn)中的趨勢和數(shù)值模擬所預(yù)測的結(jié)果一致。
在脂質(zhì)體制備的應(yīng)用實(shí)驗(yàn)中，該研究團(tuán)隊(duì)以脂質(zhì)溶液和緩沖溶液作為工作流體，實(shí)現(xiàn)了微流控空白脂質(zhì)體（MF-BL）的尺寸可控生產(chǎn)。根據(jù)動態(tài)光散射(DLS)表征顯示，MF-BL具有單峰小尺寸分布，六組FRR為10的獨(dú)立實(shí)驗(yàn)重復(fù)性良好，獲得了粒徑為 165.12 ± 11.6 nm、多分散性指數(shù)（PDI）為0.35±的MF-BL。研究結(jié)果充分證明了該制備方法的穩(wěn)定性和可靠性（圖6）。
圖6. (a)當(dāng)入口通道的流速為14.76µL/min（Re=1）時，在微通道中混合單元位置的模擬和實(shí)驗(yàn)結(jié)果的比較。(b)不同Re下的數(shù)值模擬和實(shí)驗(yàn)結(jié)果比較。(c)不同Re下PWFB混合器與簡單T形微混合器及Lv等人提出的混合器的混合性能比較。(d)FRR為10的6個批次中脂質(zhì)體的均徑。（e）FRR為10的脂質(zhì)體尺寸分布（f）FRR為10的6個批次中脂質(zhì)體的PDI。
本研究創(chuàng)新性地提出了一種基于海岸分形的壁式微混合器，該混合器展現(xiàn)出極為優(yōu)異的混合性能。通過數(shù)值模擬與實(shí)驗(yàn)研究，確定了其最佳結(jié)構(gòu)配置，并成功應(yīng)用于脂質(zhì)體的制備。這一成果為微流控技術(shù)在脂質(zhì)體制備以及其他生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用，提供了至關(guān)重要的參考和依據(jù)。未來，研究團(tuán)隊(duì)將持續(xù)致力于進(jìn)一步拓展微混合器在納米醫(yī)學(xué)載體等領(lǐng)域的應(yīng)用，有望為相關(guān)領(lǐng)域的發(fā)展帶來全新的突破。
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