皮膚間隙液（Dermal interstitial fluid）是存在于皮膚細(xì)胞與組織間的液體，富含生物標(biāo)志物。它不僅含有與血液中相當(dāng)?shù)南到y(tǒng)性生物標(biāo)志物，還能提供比血液更為精確的局部疾病相關(guān)標(biāo)志物。此外，皮膚間隙液被廣泛用于監(jiān)測(cè)治療藥物，與血液藥代動(dòng)力學(xué)相比，監(jiān)測(cè)皮膚藥代動(dòng)力學(xué)能提供治療藥物在病變和非病變皮膚中分布的更精確信息。重要的是，皮膚藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)有助于全面了解新型局部藥物遞送系統(tǒng)的生物性能，并在臨床開發(fā)中實(shí)現(xiàn)制劑配方優(yōu)化。傳統(tǒng)的皮膚間隙液提取方法主要包括皮膚活檢、水皰吸引法、微透析和開放微灌注。然而，這些方法不僅過程繁瑣耗時(shí)，而且具有較高的侵入性，容易對(duì)皮膚造成局部損傷，限制了其在臨床環(huán)境中的頻繁使用。因此，開發(fā)一種無痛、微創(chuàng)且高效的皮膚間隙液采樣策略顯得尤為重要。
為此，中國(guó)科學(xué)院杭州醫(yī)學(xué)研究所常皓研究員團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一款超聲輔助的可替換式六角星形水凝膠微針貼片（圖1）。該微針具備良好的力學(xué)強(qiáng)度，能夠輕松穿刺皮膚，準(zhǔn)確到達(dá)富含皮膚間隙液的真皮層。微針在穿刺皮膚后能迅速膨脹，并在商業(yè)化手持超聲儀產(chǎn)生的局部超聲效果的助力下，快速足量的吸取皮膚間隙液。該方法的采集效率比現(xiàn)有方法提高了20倍以上，操作簡(jiǎn)便且無痛，提取的皮膚間隙液與生物標(biāo)志物可以快速?gòu)奈⑨樦蟹蛛x用于后續(xù)檢測(cè)。這一方法為皮膚間隙液及生物標(biāo)志物的快速、足量獲取提供了新途徑，有助于生理指標(biāo)檢測(cè)、疾病診斷、治療干預(yù)響應(yīng)監(jiān)測(cè)、致病機(jī)制研究以及新藥開發(fā)等多個(gè)領(lǐng)域的發(fā)展。
該研究成果以題為“Efficient extraction of interstitial fluid using an ultrasonic-powered replaceable hexagram-shaped hydrogel microneedle patch for monitoring of dermal pharmacokinetics and psoriatic biomarkers"于2024年11月1日發(fā)表在工程技術(shù)領(lǐng)域?qū)W術(shù)期刊《Chemical Engineering Journal》上。醫(yī)學(xué)所與浙江工業(yè)大學(xué)的聯(lián)培碩士生陸少杰（材料科學(xué)與工程學(xué)院）為第一作者，課題組原科研助理黎智銘為共同第一作者，常皓研究員為通訊作者。
研究團(tuán)隊(duì)采用摩方精密nanoArch® S130（精度：2 μm）高精度3D打印設(shè)備與模具微成型制備技術(shù)，利用可光交聯(lián)的甲基丙烯酸透明質(zhì)酸（MeHA），成功制備出具有不同形狀結(jié)構(gòu)的水凝膠微針貼片。通過體外實(shí)驗(yàn)和COMSOL仿真模擬，證明了六角星形水凝膠微針在穿刺性能和皮膚間隙液采集速度方面顯著優(yōu)于其他形狀的水凝膠微針（圖2）。
真皮中的致密細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生了高液壓阻力，限制了皮膚間隙液的流動(dòng)，這對(duì)水凝膠微針僅通過擴(kuò)散提取大量皮膚間隙液構(gòu)成了重大挑戰(zhàn)。為此，團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步開發(fā)了一種可替換的裝置基座，將六角星形水凝膠微針貼片固定在基座上，并與商業(yè)化的手持超聲儀相結(jié)合。這種設(shè)計(jì)使得在使用完畢后，貼片能夠輕松替換。在超聲的輔助下，該微針在1分鐘內(nèi)能從豬皮中采集超過15微升的皮膚間隙液，采集效率比無超聲輔助的水凝膠微針提高了2倍以上（圖3）。
研究團(tuán)隊(duì)在小鼠皮下注射小分子藥物甲氨蝶呤（MTX）后，利用該微針采集皮膚間隙液進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)檢測(cè)。通過這種方法檢測(cè)的MTX皮膚藥代動(dòng)力學(xué)曲線與臨床目前采用的皮膚活檢方法一致，而與血液中的藥代動(dòng)力學(xué)趨勢(shì)則有所不同，表明了該方法能夠代替臨床采用的皮膚活檢取樣方法用于皮膚藥代動(dòng)力學(xué)的檢測(cè)，也可以看出皮膚藥代動(dòng)力學(xué)無法通過血液藥代動(dòng)力學(xué)來替代（圖4）。緊接著，團(tuán)隊(duì)建立了自免性皮膚病銀屑病的小鼠模型，在銀屑病發(fā)展的過程中，通過該方法成功獲取間隙液，實(shí)現(xiàn)了對(duì)銀屑病相關(guān)大分子標(biāo)志物IL-17和IL-22的檢測(cè)，結(jié)果與通過采血檢測(cè)的結(jié)果趨勢(shì)一致（圖5）。這證明了超聲輔助的可替換式六角星形水凝膠微針有望在皮膚病檢測(cè)中替代傳統(tǒng)的采血方法。
綜上所述，該超聲輔助的可替換式六角星形水凝膠微針為皮膚間隙液的采集提供了一種便捷、高效且患者友好的全新方案。它有望替代現(xiàn)有的采血和皮膚活檢等侵入性方法，廣泛應(yīng)用于多種生物醫(yī)學(xué)檢測(cè)和診斷領(lǐng)域。
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