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CRC（結(jié)直腸癌）

結(jié)直腸癌是三高發(fā)惡性腫瘤，近十年來在我國發(fā)病率逐年上升?！?015年中國癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)》顯示，我國結(jié)直腸癌發(fā)病率、死亡率在全部惡性腫瘤中均位居第5位，2015年結(jié)直腸癌新發(fā)病例數(shù)為37.63萬人，因結(jié)直腸癌死亡患者19.10萬人。這意味著平均每天約1000人確診結(jié)直腸癌，每3分鐘就有1人死于結(jié)直腸癌。

國家衛(wèi)生計生委《中國結(jié)直腸癌診療規(guī)范（2017版）》中指出：確定為結(jié)直腸癌時，推薦檢測錯配修復(fù)（MMR）蛋白（MLH1，MSH2，MSH6，PMS2表達(dá)情況。確定為無法手術(shù)切除的結(jié)直腸癌時，建議檢測K-ras及N-ras基因、BRAF基因突變情況及其它相關(guān)基因狀態(tài)。

由于結(jié)直腸癌是高異質(zhì)性的惡性腫瘤，腫瘤間異質(zhì)性是指不同患者亞組中的CRC具有極大差異的遺傳組成、組織病理學(xué)特征和臨床特征。而腫瘤內(nèi)異質(zhì)性涉及單個腫瘤內(nèi)的癌細(xì)胞之間的遺傳異質(zhì)性。這些差異可能來自遺傳上不同的群體/克隆或各種分化程度的細(xì)胞。所以，需要我們突破傳統(tǒng)治療，進(jìn)入個體化治療以及精準(zhǔn)治療。

分子標(biāo)志物作為個體化治療的研究發(fā)展熱點，為該治療方案提供了基礎(chǔ)；區(qū)別不同獲益的患者，限度的降低毒性反應(yīng)或機體損傷，并根據(jù)每個患者選擇的治療劑量，進(jìn)行預(yù)后評估。

 

目前對結(jié)直腸癌分子特征的認(rèn)識越來越深入，檢測預(yù)后預(yù)測分子標(biāo)志物如dMMR、CIMP、MSI、RAS/RAF 突變狀態(tài)組合對判讀預(yù)后有很大價值。

 

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CRC 精準(zhǔn)治療

早期CRC患者通過使用輔助實現(xiàn)了轉(zhuǎn)歸的改善；遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移的患者的預(yù)后也已經(jīng)通過新的有效的細(xì)胞毒性藥物和靶向藥物以及轉(zhuǎn)移灶的手術(shù)切除而得到顯著改善。結(jié)腸和直腸癌不同的分子性質(zhì)使兩者對輔助的反應(yīng)不同，相比直腸癌，結(jié)腸癌更明顯獲益于輔助。因此制定治療方案時腫瘤的位置是需要考慮的重要因素。

核心觀點：

1、CRC是一種異質(zhì)性疾病，這種異質(zhì)性包括腫瘤間與腫瘤內(nèi)兩個水平。通過分子分層，不同亞組的預(yù)后及治療響應(yīng)均有差異。

2、盡管預(yù)后／預(yù)測相關(guān)的biomarker層出不窮，但可影響臨床治療決策的僅有MSI/MMR、RAS突變和BRAF突變。

3、已報道的基于轉(zhuǎn)錄組學(xué)對CRC進(jìn)行的四個分級，其生物學(xué)特征、預(yù)后均不同，對治療的響應(yīng)很可能也不同。

4、國際合作的創(chuàng)新研究設(shè)計有助于推動臨床個體化治療的發(fā)展。

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關(guān)于MSI

早期結(jié)腸癌中提供最多信息的遺傳特征無疑是MSI（微衛(wèi)星不穩(wěn)定）。MSI的腫瘤具有受損的MMR系統(tǒng)，并在隨后積累了大量的突變。MSI由MMR基因的突變或MHL1啟動子的超甲基化引起。MSI的檢測具有重大的臨床意義，其主要原因如下：

MSI腫瘤經(jīng)常發(fā)生在Lynch綜合征中。MSI狀態(tài)的確認(rèn)對患者的遺傳咨詢是很重要的。

微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI）是錯配修復(fù)系統(tǒng)（MMR）發(fā)生缺陷時的分子表現(xiàn)。目前發(fā)現(xiàn)肺癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌等許多腫瘤都和MSI密切相關(guān)。結(jié)直腸癌是MSI研究較為成熟的病種，MSI檢測在結(jié)直腸癌患者中已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床。在歐美人群的結(jié)直腸癌患者中有8-20%左右的MSI發(fā)生率，但各方報道不一。影響MSI發(fā)生率的主要原因有如下三點：
? 選擇的MSI位點及數(shù)目不同
? 種族不同，人種差異
? 病例選擇的標(biāo)準(zhǔn)不同。而且，在不同的癌種當(dāng)中，MSI的發(fā)生率也不盡相同

目前，MSI診斷方法的金標(biāo)準(zhǔn)是PCR擴增+DNA片段分析（毛細(xì)管電泳法）。關(guān)于MSI診斷標(biāo)準(zhǔn)位點的選擇，近年來也在不斷更新。

MSI診斷在臨床上的巨大價值，首先是判斷預(yù)后，報道顯示，MSI-H患者預(yù)后較好；另外，II期結(jié)直腸癌患者，dMMR/MSI-H患者對于5FU療效的預(yù)測（無獲益或者有害）作用，在各個研究中結(jié)果不一，但是，對于II期結(jié)直腸癌患者而言，MSI-H患者無法從5FU獲益，這一結(jié)論在各項研究中具有一致性；第三，MSI可以輔助診斷Lynch綜合征；最后，dMMR/MSI-H患者對PD-1/L1抑制劑療效好。

MSI診斷的使用經(jīng)驗是：

1. 根據(jù)東亞裔結(jié)直腸癌患者M(jìn)SI位點對比數(shù)據(jù)， NCI Panel（2單核苷酸+3雙核苷酸）的5個位點可能更適合東亞裔人群，NCI Panel與dMMR的一致性可能更高；           
2. MSI檢測位點不是越多越好；     

3. 結(jié)直腸癌MSI檢測不存在腫瘤異質(zhì)性。

 

04

MSI檢測方案

MSI在臨床應(yīng)用中的重要意義已被認(rèn)可。對于胚系和散發(fā)MSI對于療效不一致的原因，可能是由于在散發(fā)MSI腫瘤中BRAF基因的多發(fā)突變導(dǎo)致。

在胚系MSI／dMMR結(jié)腸癌中不存在BRAF突變，這表明MSI/MMR狀態(tài)和BRAF突變狀態(tài)的預(yù)后和預(yù)測價值的復(fù)雜性，下表列出了二者在不同分期患者中的價值。

在未來，將BRAF突變狀態(tài)與MSI狀態(tài)同時進(jìn)行分析，會有助于更好的選擇適合輔助治療的患者。然而這一觀測還需要更深入的分析和確認(rèn)。目前對臨床實踐中輔助治療具有預(yù)測價值的生物標(biāo)志物是MSI/dMMR：II期MSI-H患者不應(yīng)接受輔助；III期MSI患者應(yīng)選擇基于的輔助，而非氟嘧啶。

目前，結(jié)直腸癌的診治已進(jìn)入“精準(zhǔn)醫(yī)療"時代。進(jìn)行靶向治療之前需要基因檢測，只有了解了腫瘤的基因突變類型，才能制定出合理的治療方案，使患者受益。