精品国产亚洲国产亚洲,久热中文在线观看精品视频,成人三级av黄色按摩,亚洲AV无码乱码国产麻豆

一、LDLR基因敲除（KO）小鼠模型

1. 構建方法

• 通過CRISPR/Cas9基因編輯技術敲除小鼠的Ldlr基因，使其無法表達功能性LDLR蛋白。例如：

• 集萃藥康構建的Ldlr KO小鼠模型，在正常飲食下血漿膽固醇水平為野生型的兩倍，高脂飲食后可達2000mg/dL以上。

• 唯尚立德開發(fā)的Ldlr敲除小鼠（品系編號VSM40002），通過破壞exon4導致LDLR蛋白缺失。

2. 表型特征

• 高膽固醇血癥：Ldlr KO小鼠血漿總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）顯著升高，尤其在西方飲食誘導下，LDL-C水平急劇上升。

• 動脈粥樣硬化：高脂飲食后，主動脈出現(xiàn)脂質沉積和早期動脈粥樣硬化斑塊。例如，油紅O染色顯示Ldlr KO小鼠主動脈周圍大量紅色脂質沉積。

• 其他疾病研究：如糖尿病腎病、高血糖相關研究。

3. 應用領域

• 機制研究：用于探究LDLR在膽固醇代謝、動脈粥樣硬化形成中的作用。例如，結合骨髓移植實驗（如β7?/?嵌合體模型），研究免疫細胞對動脈粥樣硬化的影響。

• 藥物評價：驗證藥物如MGL-3196對高脂血癥的改善效果，或評估他汀類藥物與PCSK9抑制劑的協(xié)同作用（如延長LDLR壽命）。

二、LDLR點突變模型

1. 構建與功能

• 通過引入特定突變（如終止密碼子）模擬人類致病性變異。例如：

• LDLR^T2885點突變模型：導致LDLR蛋白表達顯著降低，Western Blot和免疫熒光驗證了蛋白缺失。
  

• Ldlr-E208X突變小鼠：模擬人類E207X突變，證實其與高膽固醇血癥及動脈粥樣硬化的因果關系。

2. 應用

• 致病機制研究：揭示突變如何影響LDLR功能，例如配體結合或再循環(huán)障礙。

• 精準治療開發(fā)：為基因療法提供靶點驗證模型。

三、計算機模型：OptiMo-LDLr

1. 模型特點

• 整合多工具預測：結合Polyphen-2、SIFT、REVEL等六種軟件，優(yōu)化致病性預測。

• 高準確性：特異性達96.71%，敏感性達98.36%，優(yōu)于單一工具。
  

熱點殘基分析：識別LDLR中易致病的“熱點區(qū)域"，如特定結構域或外顯子。

1. 應用

• 臨床診斷支持：輔助分類ClinVar數(shù)據(jù)庫中未明確致病性的LDLR變異。

• 結構功能關聯(lián)：通過3D映射揭示致病性殘基的聚集區(qū)域，推測其與配體結合或降解相關。

四、外泌體介導的基因治療模型

1. 技術原理

• 將Ldlr mRNA封裝于外泌體中遞送至Ldlr?/?小鼠，恢復LDLR表達。

2. 療效與優(yōu)勢

• 逆轉表型：改善高膽固醇血癥、動脈粥樣硬化和肝脂肪變性。

• 穩(wěn)定性與安全性：避免免疫反應，提高mRNA穩(wěn)定性。

五、其他相關模型

1. 細胞模型：如研究APOE與LDLR相互作用時，使用敲除LDLR的細胞系驗證攝取機制。

2. 人源化模型：如動脈粥樣硬化靶標人源化小鼠，用于更貼近人類疾病的研究。

總結

LDLR模型涵蓋基因敲除動物、點突變模型、計算預測工具及基因治療平臺，廣泛應用于疾病機制解析、藥物篩選和臨床診斷。不同模型各有側重，例如：

• 動物模型（如Ldlr KO小鼠）直接模擬病理表型；

• OptiMo-LDLr助力致病性變異分類；

• 外泌體治療模型為遺傳性高膽固醇血癥提供新療法思路。